NMOSD突破性药物萨特利珠单抗，从作用机制到研究现状，都在这里了！

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萨特利珠单抗应用一览。

萨特利珠单抗（Satralizumab）是一种预防视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）复发的生物制剂，通过靶向 IL-6 受体（IL-6R）阻断其介导的信号通路，被批准用于治疗12周岁及以上AQP4抗体血清阳性的NMOSD患者，是我国首个经正式获批用于NMOSD的治疗药物。

NMOSD是一种免疫介导的中枢神经系统脱髓鞘疾病，其特征是反复发生炎症性自身免疫攻击，影响脊髓、视神经、大脑和/或脑干等中枢神经系统的重要结构，如未干预极易致残、致死，因此预防复发是改善预后的关键。既往我国主要将免疫抑制剂等药物用于NMOSD的预防复发治疗，但均为超适应证用药 [1] 。目前萨特利珠单抗为国内针对NMOSD这一疾病可实现疗效安全双重获益的单抗类药物，有必要全面了解其应用情况。

靶向IL-6R，阻断NMOSD关键环节，

Smart-IgGTM技术优化获益风险比

萨特利珠单抗是一种人源化IgG2亚型单克隆抗体，可特异性结合可溶性IL-6R（sIL-6R）和膜结合性IL-6R（mIL-6R），从而阻断IL-6介导的信号转导 [2] 。在外周血中，萨特利珠单抗可抑制T/B淋巴细胞异常活化，减少CD4+T细胞向Th17细胞转化，并降低浆母细胞的数量及存活率，从而减少AQP4抗体的产生。在中枢神经系统内，萨特利珠单抗可减轻IL-6介导的血－脑屏障破坏，阻止炎性介质及AQP4抗体进入中枢神经系统内，从而减少神经系统的脱髓鞘损伤 [1] 。

此外有研究发现，NMOSD患者脑脊液中sIL-6R水平升高，且sIL-6R水平与扩展残疾状态量表（EDSS）评分呈正相关，因此萨特利珠单抗通过阻断IL-6与中枢神经系统中的sIL-6R结合，或可增加患者在延缓残疾进展、全面抑制炎症方面的获益 [3] 。

传统的抗体类药物与抗原只能结合一次，且结合后很快在溶酶体中被降解后清除，而萨特利珠单抗采用“序贯单克隆抗体回收技术（sequential monoclonal antibody recovery technology, Smart）”制备，能够与治疗靶点多次结合，终末血浆半衰期可延长至30天，生物利用度可达85.4%，半衰期的延长和高生物利用度能够减少药物给药频率与剂量，从而最大化药物的疗效－获益风险比。需要强调的是，年龄、性别、种族对于萨特利珠单抗的药代动力学参数无明显影响，并且萨特利珠单抗不经肝肾代谢，因此其治疗可囊括12~74岁的患者群体，但与各种经CYP450酶类代谢的合并用药时仍需谨慎 [2] 。

萨特利珠单抗的给药方式为皮下注射给药，首次给予负荷剂量120mg，第0、2、4周重复皮下注射，此后每4周重复皮下注射 [2] 。

长治久安，萨特利珠单抗为NMOSD患者打造持久获益

两项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验（SAkuraSky和SAkuraStar研究）结果显示，萨特利珠单抗无论联合免疫抑制剂，还是作为单药治疗，均可显著降低NMOSD患者的复发率，并且长期安全性良好 [4,5] 。完成这两项研究后，萨特利珠单抗继续开展更多SAkura系列研究以及真实世界观察性研究，以形成完整的循证证据链。

图1 SAkuraSky和SAkuraStar研究设计

SAkuraSky共纳入83例年龄12~74岁的NMOSD患者，患者入组前以稳定剂量的硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯和/或糖皮质激素治疗8周或以上，按1:1随机分配至萨特利珠单抗组（n=41）和安慰剂组（n=42）；SAkuraStar共纳入95例年龄18~74岁的NMOSD患者，按2:1随机分配至萨特利珠单抗组（n=63）和安慰剂组（n=32）。

研究结果表明，萨特利珠单抗能够显著降低NMOSD患者的年复发率，开放扩展期研究显示长期治疗仍能保持获益。单药和联合治疗48周时，分别有83%和92%的患者未再复发，联合治疗96周时，维持无复发的患者比例高达92%。并且长期治疗后可保持患者无明显残疾进展，SAkuraSky中90%的AQP4抗体阳性NMOSD患者的平均EDSS评分从基线4.06降至第192周（约4年）的3.88，SAkuraStar中该患者比例为86%，平均EDSS评分从基线3.88降至3.46。

图2 萨特利珠单抗在SAkura系列研究中的疗效

在安全性方面，萨特利珠单抗耐受性良好，双盲期治疗组总体不良事件和严重感染的发生率与安慰剂组相当，且上述研究中出现的不良事件大多数为轻至中度。SAkuraStar中治疗组注射相关反应发生率相较于安慰剂组更低 (13% vs 16%)，无机会性感染发生，SAkuraSky中治疗组严重感染发生率也低于安慰剂组（5% vs 7%）。在开放扩展期中，治疗组中的感染或严重感染发生率并未随时间延长而增加，未出现新的不良反应，且停药率很低，患者持续使用萨特利珠单抗最长可达5.5年，未出现与治疗相关的死亡或过敏反应。在临床长期应用萨特利珠单抗的过程中，为了进一步保证安全性，建议在治疗早期对患者的中性粒细胞、血小板和肝酶进行监测。

持续完善循证证据链，萨特利珠单抗即将打通用药“最后一公里”

除了疗效与安全性以外，患者特征、患者的用药便利性和依从性、经治后疾病的稳定性（包括附加治疗的选择）、长期安全性和经济成本也是影响治疗选择的因素 [2] 。因此萨特利珠单抗仍在开展更多研究证明自身优势。

SAkuraMoon（NCT 04660539）是一项多中心、单臂、开放标签研究，目前仍在对完成SAkuraSky和SAkuraStar开放标签扩展期研究的患者进行持续随访，观察患者接受萨特利珠单抗单药治疗或联合免疫抑制剂治疗的长期数据，这些患者接受萨特利珠单抗的中位治疗时间为5年，最长达384周（约8年）。从目前已公布的结果来看 [6] ，治疗240周（约4.6年）时，无严重复发的患者比例可达91%，无EDSS评分持续恶化患者比例为85%，ARR为9%，并未随着时间推移而有所增高。

[注：“EDSS持续恶化”定义为初次确认恶化24周后，基线评分为0分的患者增加≥2分、基线评分为1-5分的患者增加≥1分、基线评分≥5.5分的患者增加≥0.5分]。

图3 治疗240周时无严重复发患者比例达到91%

此外，萨特利珠单抗是目前唯一获批用于青少年NMOSD患者的治疗药物，目前正在开展SAkuraSun研究，以进一步丰富萨特利珠单抗在青少年患者群体中的治疗数据。

在目前全球获批治疗NMOSD的3种生物制剂中，仅有萨特利珠单抗是皮下注射给药，患者可居家用药，因此在用药便利性方面相比静脉注射药物具备更多优势。据悉，萨特利珠单抗目前正在积极申请进入我国医保目录，如能成功，将有利于减轻患者及家属经济负担，改善NMOSD患者群体“用不上药、用不起药”的现象，打通“最后一公里”，同时也为临床医生提供更多医保目录内的治疗选择，并且降低用药成本也能够使更多患者坚持长期用药，进一步发挥萨特利珠单抗这一创新生物制剂的临床价值。

小结

对NMOSD发病机制的深入研究推动了更多治疗靶点和新型药物的出现，靶向IL-6R的萨特利珠单抗无疑是这些药物中的“领跑者”，无论作为单药或联合治疗，均能有效降低复发，对于经B细胞耗竭剂治疗后疗效不佳、仍有反复发作的患者不失为一种有效的治疗选择，尤其联合免疫抑制剂用药能更显著地降低复发率。长期应用时不良反应发生率低，皮下注射的给药方式使患者能够居家应用。在青少年和65岁以上人群、肾功能轻度下降患者中无需调整剂量，其循证证据也支持在青少年、老年患者等特殊人群中的疗效与安全性，且此前有动物实验表明萨特利珠单抗对流产率、胎儿发育指标未产生不良影响，这些都使得萨特利珠单抗的临床应用场景、适用人群进一步丰富。

NMOSD作为一种慢性疾病，具有反复发作、残疾逐渐累积的特点，需长期随访、维持治疗，萨特利珠单抗长期维持治疗能够延缓残疾，且耐受性良好、停药率低，期待萨特利珠单抗能够尽快进入我国医保目录，为患者降低用药成本，提高药物可及性和长期用药依从性，从而为临床医生长期管理NMOSD患者提供更具性价比的治疗选择，进一步惠及更多NMOSD患者。

参考文献：

[1]王玉鸽, 邱伟, 胡学强. 萨特利珠单抗治疗视神经脊髓炎谱系疾病的研究进展[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志, 2021,28(05):411-414.

[2]Fung S, Shirley M. Satralizumab: A Review in Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder[J]. CNS Drugs, 2023,37(4):363-370.

[3]钟晓南, 胡学强. 特发性炎性脱髓鞘疾病研究进展[J]. 中国现代神经疾病杂志, 2018,18(02):99-109.

[4]Yamamura T, Kleiter I, Fujihara K, et al. Trial of satralizumab in neuromyelitis optica spectrum disorder. N Engl J Med. 2019;381(22):2114–24.

[5]Traboulsee A, Greenberg BM, Bennett JL, et al. Safety and efficacy of satralizumab monotherapy in euromyelitis

optica spectrum disorder: a randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Neurol. 2020;19(5):402–12.

[6]Anthony Traboulsee, Ingo Kleiter, Jacqueline Palace, et al. Long-term Efficacy of Satralizumab in Adults with Aquaporin-4-IgG-seropositive (AQP4-IgG+) Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder (NMOSD): Results from SAkuraMoon. 2023AAN.

[7]Brian Weinshenker, Michael R. Yeaman, Jerome de Seze, ey al. Long-term Safety of Satralizumab in Adults with Aquaporin-4-IgG-seropositive (AQP4-IgG+) Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder (NMOSD): Results from SAkuraMoon. 2023AAN.

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