2023 WCLC｜钟文昭教授：AEGEAN研究两大最新结果出炉！手术安全可控，EGFR未突变患者获益更多！

前言

由国际肺癌研究协会（ IASLC ）举办的世界肺癌大会（ WCLC ）刚刚落下帷幕，此次盛会公布了数项肺癌研究的最新进展。其中，“新辅助免疫 + 手术 + 辅助免疫”治疗非小细胞肺癌（ NSCLC ）的 III 期 AEGEAN 研究于 2023 年美国癌症研究协会（ AACR ）年会上首次公布阳性结果，本次 WCLC 上，其 EGFR 突变队列和手术结局亚组的重要数据以口头报告形式再次精彩亮相，并且手术结局的探索性分析结果入选 Late-Breaking Abstract （ LBA ），为 NSCLC 领域围术期免疫治疗提供了扎实的循证医学证据。基于此，医脉通特邀广东省人民医院钟文昭教授点评 AEGEAN 研究背景与设计，解读两项报告的主要研究结果，展望 NSCLC 围术期免疫治疗的未来发展趋势。

-钟文昭教授 -

• 广东省肺癌研究所 所长

• 广东省人民医院肺外科 主任医师

• 广东省肺癌转化医学重点实验室 主任

• 广东省抗癌学会 副会长

• 中国研究型医院学会胸外科专委会 副主委

• 中国医院协会健康医疗大数据专委会 常委

• 国际肺癌联盟理事

• 获2020年广东省科学技术进步奖一等奖

• 获2022年中华医学科技奖一等奖

• 国家特支计划科技创新领军人才

• J Thorac Oncol associate editor

• Medicine Advance associate editor

AEGEAN研究：全球首个报阳“新辅助免疫+手术+辅助免疫”的III期研究

近年来，肺癌领域免疫治疗迅速发展，CheckMate-816研究为NSCLC新辅助免疫治疗揭开了新篇章，IMpower010研究和KEYNOTE-091研究则开启了辅助免疫治疗模式，之后AEGEAN、NEOTORCH、KEYNOTE-671等研究也为围术期免疫治疗模式（新辅助+辅助）敞开了一扇全新的大门。

AEGEAN研究作为全球首个报阳“新辅助免疫+手术+辅助免疫”治疗方案的III期研究，探索了度伐利尤单抗联合化疗围术期治疗可切除NSCLC的疗效与安全性。在研究设计方面，AEGEAN研究采用“夹心式”免疫治疗方案，即术前4周期度伐利尤单抗联合化疗新辅助治疗后行手术，并在术后行12周期度伐利尤单抗单药辅助治疗，为围术期免疫治疗提供了新思路。

在今年4月的AACR大会上，AEGEAN研究数据首次公布1，结果显示度伐利尤单抗围术期免疫治疗组达到病理完全缓解（pCR）和无事件生存期（EFS）双终点，两组pCR率分别为17.2%和4.3%（P=0.000036，95%CI：8.7-17.6），中位EFS分别为未达到（NR）和25.9个月（HR=0.68，P=0.003902，95%CI：0.53-0.88），且度伐利尤单抗围术期免疫治疗安全性可控。AEGEAN研究的重磅公布进一步肯定了在可切除NSCLC患者中，围术期度伐利尤单抗+新辅助化疗较单独新辅助化疗显著改善了pCR和EFS，是可切除NSCLC患者的潜在新疗法。

图1. AEGEAN研究设计

图2. RECIST v1.1（BICR）评估的EFS

图3. IASLC 2020方法学评估的pCR

度伐利尤单抗围术期治疗方案显著改善pCR和EFS的同时，具备可控的手术安全性

T. Mitsudomi教授带来的AEGEAN研究手术结局数据（OA12.05）2揭示了一个令人鼓舞的事实：与单独使用新辅助化疗相比，围术期度伐利尤单抗+新辅助化疗依旧显著改善了可切除NSCLC患者的EFS和pCR。

图4. 手术结局亚组的 EFS和pCR

在调整意向治疗（mITT）人群（N=740）中，度伐利尤单抗组和安慰剂组分别有80.6%（295例）和80.7%（302例）患者接受手术，其中77.6%（284例）和76.7%（287例）患者完成了手术。据研究者分析，疾病进展是患者未能完成手术的最常见原因之一。在手术间隔时间方面，无论是度伐利尤单抗组，还是安慰剂组，从末次新辅助治疗给药结束到手术的中位时间均为34.0天。而在术后辅助治疗开始时间方面，安慰剂组较度伐利尤单抗组晚2天（52.0天 vs 50.0天）。在完成手术的mITT患者中，度伐利尤单抗组的R0切除率更高，可达94.7%（安慰剂组为91.3%）。此外，依据疾病分期进行分层，无论疾病分期如何，该围术期治疗方案均不会影响手术可行性、方式、范围和时机等。

图5. 患者接受手术和完成手术的情况

图6. 最后一次新辅助治疗剂量到手术的中位时间和术后辅助治疗开始时间

图7. 完成手术的mITT人群的手术切除情况

在手术切除后的安全性方面，度伐利尤单抗组和安慰剂组分别有40.2%和39.2%的患者发生任意等级的可能与手术有关的不良事件（AEs），但多为1-2级，整体安全性良好。这一研究结果提示，围术期度伐利尤单抗治疗方案在改善可切除NSCLC患者的pCR和EFS方面具有显著优势，并且具备可控的手术安全性，或可成为可切除NSCLC的新治疗选择。

图8. 手术相关和手术并发症的AEs

EGFR非突变人群pCR及MPR获益更多，突变人群度伐利尤单抗组mEFS达30.8个月

会上，David Harpole教授为我们带来了关于AEGEAN研究的EGFR突变可切除NSCLC患者探索性分析（OA12.06）3。在802例随机入组的患者中，51例患者具有EGFR突变（度伐利尤单抗组n=26，安慰剂组n=25）。截至2022年11月10日，经16.6个月的中位随访，EGFR突变亚组中，度伐利尤单抗组及安慰剂组的mEFS分别为30.8个月和19.6个月，未分层的EFS HR为0.86（95%CI：0.35-2.19）。此外，度伐利尤单抗组的pCR率较安慰剂组提升3.8%（3.8% vs 0%，95%CI：-10.0-19.1），主要病理学缓解（MPR）率较安慰剂组提高3.7%（7.7% vs 4.0%，95%CI：-13.2-21.0）。虽然EGFR突变患者的EFS，pCR与MPR均数值上改善，但度伐利尤单抗围术期治疗在mITT人群（无已知EGFR突变或ALK融合）中有更好的EFS，pCR及MPR表现。

图9. EGFR突变亚组的EFS结果

图10. EGFR突变和mITT亚组的pCR和MPR结果

该研究尚无明确证据表明与安慰剂相比，度伐利尤单抗围术期治疗EGFR突变可切除NSCLC患者有显著的临床获益。从研究结果解读的角度，由于目前该研究入组的EGFR突变患者数量较少，且置信区间较宽，应谨慎解读目前的结果。未来仍需更大样本量的研究来验证免疫治疗在EGFR突变NSCLC人群的获益情况。辅助奥希替尼治疗EGFR突变可切除NSCLC患者的3期ADAURA试验显示出强大的临床获益，靶向治疗在EGFR突变患者人群新辅助治疗的探索也值得期待。

专家点评

蓄势待发：AEGEAN研究开创可切除NSCLC患者围术期免疫治疗新篇章

AEGEAN研究首次公布数据已证实“新辅助免疫+手术+辅助免疫”治疗方案在pCR和EFS方面的获益，度伐利尤单抗是可切除NSCLC患者的潜在新选择。本次AEGEAN研究手术结局的探索性分析再次夯实该方案对手术可行性、方式、范围或时机均无不良影响，免疫联合治疗组微创手术比例更高，并且R0切除率在数值上也有所提高。以上结论为未来围术期免疫治疗的临床实践增添了信心。

AEGEAN研究EGFR突变队列结果显示，免疫联合化疗相较于单纯化疗在pCR率、MPR率有所提升但未达到统计学意义，说明免疫疗法是无EGFR驱动基因突变患者的更优选择，同时我们也注意到，在这项研究EGFR突变亚组中，两组入组患者的基线特征略有差异，度伐利尤单抗组的EGFR经典突变（19del/21L858R）的比例高于安慰剂组（65.3% vs 52.0%），化疗组少见突变比例更高。我们今年也报道了一项PD-1抑制剂在EGFR突变人群单臂研究的中期分析（CTONG 2104），结果显示对于腺鳞癌、PD-L1高表达的患者，免疫联合的效果可能更好，未来如何从EGFR突变人群中遴选真正获益的人群，需要更多的研究探索。

除上述问题外，免疫治疗在NSCLC围术期的应用仍存在诸多问题尚待解决。比如，新辅助+辅助夹心饼模式还是单纯新辅助、如何平衡费用效益、安全性和有效性，仍需更多临床研究验证，微小残留病灶（MRD）状态也许可以指导个性化辅助治疗决策。另外，如何选择适宜的指标以准确评估新辅助治疗的疗效也需探讨。以及取得pCR的患者是否接受术后辅助治疗、免疫围术期治疗在驱动基因阳性患者中的疗效获益等问题，均是围术期免疫治疗领域亟待解决的难题。

参考文献：

1.John V,et al. AEGEAN: A Phase 3 Trial of Neoadjuvant Durvalumab + Chemotherapy Followed by Adjuvant Durvalumab in Patients with Resectable NSCLC.2023 AACR,

2.T. Mitsudomi,et al.Surgical Outcomes with Neoadjuvant Durvalumab + Chemotherapy Followed by Adjuvant Durvalumab in Resectable NSCLC (AEGEAN).2023 WCLC, OA12.05.

3.J. He,et al.Neoadjuvant Durvalumab + Chemotherapy Followed by Adjuvant Durvalumab in Resectable EGFR-mutated NSCLC (AEGEAN).2023 WCLC,OA12.06.

编辑：Dreams

审校：Uni

排版：Faline

执行：Faline

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