髓系TREM1激活促进抗肿瘤免疫

撰文丨唐小糖

肿瘤微环境中髓系细胞可处在免疫抑制或免疫刺激状态，分别抑制和促进抗肿瘤免疫功能，阻断抑制性髓系细胞或增加刺激性细胞以增强抗肿瘤免疫反应在肿瘤干预领域中占有一席之地【1】。髓系表达触发受体1（Triggering receptor expressed on myeloid cells-1, TREM1）表达在中性粒细胞、单核细胞亚群以及组织巨噬细胞上，也表达在肿瘤微环境中的抑制性髓系细胞群包括肿瘤相关中性粒细胞、单核细胞和肿瘤相关巨噬细胞上【2】。已有结果显示TREM1介导促炎信号并调节免疫细胞浸润【3】，但其能否作为调节肿瘤免疫的靶点目前尚不清楚。

近日，美国Pionyr Immunotherapeutics公司在Science Translational Medicine上在线发表了题为TREM1 activation of myeloid cells promotes antitumor immunity 的研究论文，报道了一种人源化、无盐藻糖基修饰的能特异性结合人TREM1的激动型IgG1κ抗体——PY159，PY159与Fcγ受体结合力增强，可以交联TREM1，通过DAP12信号激活髓系细胞的促炎信号传导，进而增强抗肿瘤免疫反应。

研究人员通过单细胞RNA测序、免疫组化以及流式细胞术发现TREM1在人类多种实体瘤类型的髓系细胞群中显著表达。而后引入能够结合TREM1、起激动剂作用的无盐藻糖修饰的IgG1κ单克隆抗体PY159，该抗体与Fcγ受体结合力增强但并未在体外产生抗体依赖性细胞吞噬和抗体依赖性细胞杀伤效应。进一步TREM1-DAP12信号转导报告实验证实了PY159通过Fcγ受体参与交联TREM1行使激动活性。研究人员接着用PY159刺激外周血白细胞，通过流式细胞术检测TREM1-DAP12活化相关的信号转导，结果表明在TREM1高表达的中性粒细胞和单核细胞中，PY159确实能够诱导ERK1/2和STAT3的磷酸化，在10分钟以内达到峰值。单核细胞活化和T细胞共刺激分子如HLA-DR, CD80和CD86等表达以剂量依赖的方式显著上调。单核细胞衍生的巨噬细胞中CD40和CD80也均有剂量依赖性上调。在T细胞超抗原SEB刺激的情况下，PY159能够增强T细胞IFN-γ和TNF的分泌，PY159处理人血液样本也可显著诱导与免疫细胞激活和招募相关的细胞因子和趋化因子。重要的是，研究人员分离了六名肺癌患者的肿瘤，单细胞悬液与PY159在体外共孵育24小时后，也可诱导一系列促炎介质上调。以上结果表明，PY159激活TREM1信号传导，增强单核细胞和巨噬细胞活化，上调T细胞共刺激分子表达，进而增强T细胞活化，在人外周血和肿瘤中均显著诱导了促炎细胞因子和趋化因子。

最后，研究人员在小鼠中检测抗小鼠TREM1的抗体PY159m的功能，发现PY159m能明显抑制小鼠乳腺脂肪垫上的EO771肿瘤的生长。CT26小鼠肿瘤模型中，PY159m与抗PD-1联合使用对对抗PD-1治疗有耐药性的肿瘤的抑制，表明PY159m能够增强免疫检查点抑制剂疗法的敏感性。令人欣喜的是，2个月后，再次移植CT26或EMT6肿瘤，虽然移植EMT6的小鼠仍发展出肿瘤，但移植CT26的小鼠未出现肿瘤，表明抗PD-1和PY159m联合使用诱导了针对已根除肿瘤中抗原的长期特异性免疫记忆。

总的来说，本研究开发并介绍了一种具有增强Fcγ受体结合力、无盐藻糖基修饰的人源化抗TREM1单克隆抗体，行使TREM1激动剂功能，诱导下游信号传导，上调单核细胞和巨噬细胞的T细胞共刺激分子，产生促炎细胞因子和趋化因子，并能增强体外T细胞活化。小鼠中的替代抗体PY159m能够促进多种小鼠肿瘤模型的抗肿瘤免疫反应，该研究为免疫疗法提供了一种前景广阔的策略，显示了较大了临床应用潜力。

原文地址：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.add9990

制版人：十一

参考文献

1. L. Cassetta, J. W. Pollard, Targeting macrophages: Therapeutic approaches in cancer. Nat. Rev. Drug Discov. 17, 887–904 (2018).

2. A. Bouchon, J. Dietrich, M. Colonna, Cutting edge: Inflammatory responses can be trig- gered by TREM-1, a novel receptor expressed on neutrophils and monocytes. J. Immunol. 164, 4991–4995 (2000).

3. J. W. Ford, M. Gonzalez-Cotto, A. W. MacFarlane, S. Peri, O. M. Z. Howard, J. J. Subleski, K. J. Ruth, M. Haseebuddin, T. Al-Saleem, Y. Yang, P. Rayman, B. Rini, W. M. Linehan, J. Finke, J. M. Weiss, K. S. Campbell, D. W. McVicar, Tumor-infiltrating myeloid cells co-express TREM1 and TREM2 and elevated TREM-1 Associates with disease progression in renal cell carcinoma. Front. Oncol. 11, 662723 (2022).