Cell发布衰老标志物的评估准则

编译 | 存中一贯

生物体随着时间的发展会以各种各样的方式产生一系列改变，其中一些改变反应了遗传发育程序的执行，而另一些改变则反应了生命过程中一些有害副反应的积累和影响，这些变化共同构成了衰老（aging）。在此之前，学界对衰老的生物学定义缺乏明确的共识，人们普遍认为衰老的有害影响是由生物、化学或者物理反应的副作用引起的，比如分子损伤的积累等【1,2】。这些事件的积累引起生理系统的崩溃、系统恢复能力的丧失以及对疾病的易感性，并最终导致死亡【3】。

在动物模型中，遗传学、药理学、饮食和生活方式等不同的干预能够延长动物寿命，减轻衰老相关疾病引起的机体功能下降，说明衰老的生物学过程能够被合理调节【4】。衰老假说也认为，不针对个体的疾病，而是针对衰老过程本身进行干预，能够同时预防、延缓或者降低许多与年龄相关的疾病的危害程度。不过，虽然某些干预措施能在寿命较短的模型动物中发挥作用，但伦理、生物学和经济因素等方面的考虑限制了这些干预措施向人类衰老的转化和应用【5】。

目前对衰老的研究，需要有效的方法对衰老相关的分子损伤以及临床功能下降进行量化，以测试针对衰老的干预策略【6】。寿命单独不能成为对衰老干预措施的评估参数，因为一些干预措施能够延长健康时间，但不影响最终寿命。因此，筛选能够明确反映衰老及其调控过程的生物标志物是当前衰老研究领域的迫切需求。我们需要找到对衰老以及干预措施都敏感的生物标志物。

2023年8月31日，来自美国哈佛医学院的Vadim N. Gladyshev带领团队以Biomarkers of aging for the identification and evaluation of longevity interventions为题在Cell杂志发表了他们的观点文章，他们提出了研究衰老生物标志物的一个理论框架，对潜在的衰老标志物的分类和临床应用进行了详细的分析，为衰老的研究提出了完整的理论模型。

1、衰老标志物的分类和应用

基于不同的检测方法，研究人员对衰老标志物的分类可能有许多不同之处，比如分子、生物学、功能、临床以及表型等。在此，为了与大多数研究保持一致，本文作者采用了FDA-BEST（FDA-NIH Biomarkers, EndpointS, and other Tools）分类方法，将衰老标志物分为以下几类：分子标志物、生理学标志物、组织学标志物以及放射学标志物。分子标志物主要来自于各种组学数据，生理学标志物反映功能表型（如心肺耐力，认知功能等）或者生理特征（如BMI等）。另外，还有一些其他的标志物类型，比如通过可穿戴设备监测的电子信号标志物等。

除了上述分类之外，生物标志物还可根据其临床应用进行分类，研究人员据此对上述分类进行了扩展，添加了预测性标志物、预后标志物、响应标志物、替代终点标志物等。预测性标志物可用于分析个体即将出现的有益或有害的变化，有些研究也用于预测健康期、寿命或者其他与衰老相关的疾病等。预后标志物与预测性标志物类似，不同之处在于，预后标志物仅用于分析患病的个体在未来的表现。响应标志物反映了个体对某种干预的响应，可以反映个体用药后的代谢变化或者生物学变化。替代终点标志物一般在临床试验中用作疗效终点表征，替代终点标志物与衰老高度相关，往往替代那些终点难以测量或者预计的表型。

2、生物标志物的评估标准

过去的几十年里，人们提出了理想的衰老标志物需要满足的标准，例如，生物标志物的检测应该是微创以及可靠的；标志物必需与衰老密切相关；标志物能够很好的预测衰老引起的功能改变；标志物应该对长寿的干预有反应等等。在此，研究人员对上述概念进行了扩充，因为单一标志物很难满足衰老生物学变化的所有方面，因此，研究人员提出了一些标志物需要满足的标准：

（1）可行性和有效性

衰老标志物在可行性方面需要满足以下要点：对动物模型不致死，对人体微创；可反复监测；相对于生物体的寿命来说，标志物的检测必需是短时间完成的。衰老标志物的有效性要求包括：标志物必需对衰老敏感。一个适合评估长寿干预措施的衰老标志物预计将与实际年龄具有强烈的相关性。

（2）衰老敏感性标准

衰老的有效性标准可以进一步扩展为两个相关的标准：即衰老标志物应该在根据实际年龄调整后与多种衰老相关特征相关；以及衰老标志物需要是全因素死亡率的良好预测指标。功能性衰老比实际年龄能更好的预测生理、认知以及身体功能。

（3）机制标准

机制标准与衰老的基本生物学有关，对衰老的深入研究表明，一些潜在因素导致了与衰老相关的生理功能衰退，共同决定了衰老表型。因此，一种有效的标志物应该能够反映这些细胞和分子进程。

（4）通用性

衰老标志物的通用性指得是标志物是否能够用于不同的情况，比如一种衰老标志物可能仅仅反映一种细胞类型、器官、系统、物种或者人群等衰老形式，也或者能够反映多种不同群体的衰老。生物标志物在不同组织间以及体内和体外研究中的通用性，有助于我们对衰老机制的研究。有些衰老生物学特征在不同的模式生物之间是保守的，那么相应的衰老标志物便能在不同生物间共同使用。尤其是对于临床研究来说，能够在模式动物和人群间通用以及在不同人群间通用的衰老标志物对于靶向衰老进行的干预研究具有非常重要的意义。

（5）响应性

响应性指的是某种衰老标志物能够对衰老加速或者减缓进行相应的响应，在加速衰老的模型中，衰老标志物要能够反映这种加速衰老的状态，以及在干预衰老延长寿命的模型中反映响应的生物学过程。

（6）成本

要在大规模生物库调查、大规模临床试验、人群研究以及全基因组筛查中检测衰老标志物，成本必须要足够低。目前，已经建立的衰老标志物的检测成本依然比较高，这需要进一步的方法、测序技术等研究以不断降低标志物的检测成本。

3、衰老标志物的验证

衰老标志物必须要经过分析和临床验证，以确保其预期效果。生物标志物必须符合技术规范和标准，其检测准确度需要经过重复性（相同实验室、实验员和设备）和再现性（不同实验室、实验员和设备）验证，效果要具有一致性。另外，分析验证还需要计算出实验的准确度，即测量值和真实值之间的系统误差，例如标志物的敏感度和特异性。

临床验证需要通过人体临床试验进行，主要是确认某种衰老标志物是否确实能够反映正确的结果，并给临床决策提供有用的信息。衰老标志物作为替代终点的验证需要临床证据，证明替代终点的变化可以预测特定的临床益处。

总之，本文对衰老标志物的建立提出了框架性的观点和建议，这为未来筛选鉴定适合各种模型以及人类的衰老标志物提供了理论依据，为衰老的深入研究奠定了基础。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.08.003

制版人：十一

参考文献

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2. Gladyshev, V.N., Kritchevsky, S.B., Clarke, S.G., Cuervo, A.M., Fiehn, O., de Magalha˜ es, J.P., Mau, T., Maes, M., Moritz, R., Niedernhofer, L.J., et al. (2021). Molecular damage in aging.Nat. Aging1, 1096–1106.

3. Lee, M.B., and Kaeberlein, M. (2018). Translational geroscience: From invertebrate models to companion animal and human interventions.Transl. Med. Aging2, 15–29.

4. Kennedy, B.K., Berger, S.L., Brunet, A., Campisi, J., Cuervo, A.M., Epel, E.S., Franceschi, C., Lithgow, G.J., Morimoto, R.I., Pessin, J.E., et al. (2014). Geroscience: Linking Aging to Chronic Disease.Cell159, 709– 713.

5. Baker, G.T., and Sprott, R.L. (1988). Biomarkers of aging.Exp. Gerontol.23, 223–239.

6. Galkin, F., Mamoshina, P., Aliper, A., de Magalha˜ es, J.P., Gladyshev, V.N., and Zhavoronkov, A. (2020). Biohorology and biomarkers of aging: current state-of-the-art, challenges and opportunities.Ageing Res. Rev.60, 101050.