Angew：中山大学周磊课题组光氧化还原促进烯基重氮试剂的(3+2)自环化反应

导读

近日，中山大学周磊课题组报道了一种光催化烯基重氮化合物的(3+2)自环加成反应，合成了一系列含有重氮官能团的环戊烯衍生物。通过相关的实验以及DFT计算表明，该反应是由乙烯基重氮化合物通过一种不寻常的单电子氧化引发的，而不涉及光解生成自由卡宾的过程。此外，所得产物可以基于保留的重氮官能团进行一系列的衍生化，进一步证明了该反应的实用性。文章链接DOI：10.1002/anie.202309947

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

正文

α-羰基重氮化合物是一类重要的有机合成砌块。在过渡金属存在下，其重氮官能团被金属分解可以形成亲电金属卡宾配合物，进而实现一系列有用的转化，例如环丙烷化、X-H（X=C、O、S、N等）键插入、磷或硫叶立德的形成以及交叉偶联反应等。相反，对重氮化合物的其余部位进行修饰并保留重氮官能团反应性的报告仍较少，尽管这种策略可以制备一些结构复杂甚至是非常规的重氮化合物。烯基重氮化合物是实现这种策略极具吸引力的底物，其双键可以作为二碳单元参与环化反应，并将原有的重氮官能团保留在环化产物中，例如与N-芳基亚胺的Povarov反应、与硝基酮或醌缩酮的(3+2)环加成反应、与苯并呋喃衍生氮杂二烯的(4+2)环化反应等（Scheme 1a）。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

可见光氧化还原催化可分别通过质子偶联电子转移或三线态敏化来分解重氮官能团，引发自由基或三线态-卡宾介导的反应。如何在可见光条件下将烯基重氮化合物的重氮官能团保留在最终产物中仍然具有较大的挑战性。近日，中山大学周磊课题组报道了一种光催化烯基重氮化合物的(3+2)自环加成反应，合成了一系列含有重氮官能团的环戊烯衍生物。该反应涉及一个新颖的烯基重氮化合物的单电子氧化过程（Scheme 1b）。

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首先，作者以乙烯基重氮乙酸酯1a作为模型底物，进行了相关环加成反应条件的筛选（Table 1）。当以Ir[dF(CF3)ppy]2(5,5'-dCF3-bpy)PF6 （PC-5，1 mol %）作为催化剂，1.5 W蓝光LED作为光源，在MeCN溶剂中室温反应30 min，可以86%的收率得到产物2a。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Scheme 2）。首先，当底物中的R3为正丁基、苄基、苯基、1-金刚烷基或烯基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物2b-2f，收率为76-83%。其次，当底物中的R2为甲基、环烷基、不同电性取代的芳基、萘基时，均与体系兼容，获得相应的产物2g-2s，收率为70-85%。此外，含有各种芳香或脂肪族侧链的乙烯基重氮酮以及Cγ-甲基重氮乙酸乙烯酯，也是合适的底物，获得相应的产物2t-2y，收率为70-78%。

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紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 3）。首先，将反应放大到5 mmol时，2a的产率仅有轻微的下降。其次，2a在Rh2(OAc)4/CH2Cl2条件下反应，可以选择性地发生1,2-氢迁移，以98%的收率得到二烯化合物5，Z/E > 20:1。2a在CuI/CH3CN条件下反应，则发生1,2-烷基迁移扩环，以82%的收率得到共轭环己二烯化合物6。产物2a的重氮基团也可以被氧化和偕-二氟烯烃化，得到相应的α-酮酯化合物7（87%）和偕二氟烯烃8（87%）。2a与碘苯在Pd(PPh3)4/iPr2NH条件下的交叉偶联，生成环外双键进一步官能化的二烯化合物9，Z/E > 2:1。在BF3·Et2O促进下，2a对环己酮碳碳键的插入则生成环庚酮10，dr为2:1。产物2a中的酯基也能进一步衍生化，例如在nBu3P/iPr2O条件下将重氮化合物还原进而与酯基环化来制备哒嗪化合物11，产率73%。

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随后，作者通过紫外可见光谱、荧光淬灭实验，循环伏安法对原料1a和产物的2a与光催化剂可能的电子或能量转移机理进行了进一步的研究（Figure 1）。研究结果表明，烯基重氮化合物1a在该反应条件下可能存在三种潜在的反应途径：（a）通过从1a的单重态到三重态的直接激发；（b）通过1a的三重态敏化；（c）通过1a的单电子氧化光催化剂和重氮化合物1a的激发态之间的单电子转移。通过比较1a和产物2a淬灭光催化剂的能力以及两者间的氧化还原电位，可以推测无论是电子转移，还是能量转移，产物2a都比1a更加难以进行。

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为了进一步验证该反应的机理，作者与德国亚琛工业大学Rene M. Koenigs合作，对相关过程进行了DFT计算研究（Figure 2）。尽管原料1a和产物2a都有可能与激发态的光催化剂进行能量转移跃迁到三线态，然而它们的最低能量交叉点（MECP）很小，三线态的重氮化合物均能释放能量回到单线态。相反，电子转移过程却是不可逆的。在此基础上，作者提出了一条可能的反应机理：首先1a的双键被单电子氧化为自由基正离子A，随后另一分子1a作为亲核试剂与A反应生成中间体B，分子内5-endo自由基环化同时脱去一分子氮气生成C，最后被Ir(II)还原得到重氮保留的产物2a被抑制，因此光催化剂对1a的单电子氧化为主要路径，最终经历光催化剂还原中间体C实现重氮基团再生得到重氮保留的环化产物2a。

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最后，作者对产物2a的稳定性进行了研究（Figure 3）。首先，2a的氧化电位为+1.77 V，这表明2a和激发的Ir[dF(CF3)ppy]2(5,5'-dCF3-bpy)PF6光催化剂之间的电子转移要求更高。同时，2a的直接光解似乎不太可能，因为只观察到2a的低吸收峰。然而，DFT计算表明，来自Ir光催化剂激发态的能量转移是可能的，将2a激发至三线态（Figure 3a）。该三线态的重氮化合物分解释放氮气形成自由卡宾，可同时经1,2-氢迁移和1,2-烷基迁移逐渐生成5和6（Figure 3b）。由于1a具有更好的淬灭能力以及产物2a低的MECP，实验上观察到2a的分解是在1a消耗完之后才发生的，这也解释了这类产物在该光氧化还原体系中的稳定性。

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总结

中山大学周磊与德国亚琛工业大学Rene M. Koenigs课题组合作报道了一种光催化烯基重氮化合物的自身(3+2)环加成反应，同时实现了烯基重氮化合物重氮官能团的分解和保留。与其作为卡宾前体的传统用途不同，该反应通过单电子氧化进行选择性活化烯基重氮化合物，得到自由基阳离子中间体。反应生成了一系列环戊烯基α-重氮化合物，基于产物中的重氮基团可以很容易转化为各种环戊烯衍生物。该反应通过可见光氧化还原催化选择性活化烯基重氮化合物的双键，为发展重氮官能团保留反应提供了一种新型的策略。

文献详情：

Weiyu Li, Sen Li, Claire Empel, Rene M. Koenigs, Lei Zhou*. Photoredox-Enabled Self-(3+2) Cyclization of Vinyldiazo Reagents: Synthesis of Cyclopentenyl α-Diazo Compounds. Angew. Chem. Int. Ed.2023, https://doi.org/10.1002/anie.202309947