川大冯小明课题组：Lewis酸催化不对称Pudovik加成/Phospha-Brook重排/Michael加成多组分串联反应研究

前沿科研成果

Phospha-Brook重排为含磷化合物的合成提供了简单、高效的途径，phospha-Brook重排介导的多组分串联反应可“一锅法”构建复杂含磷分子。尽管phospha-Brook重排反应报道较多，但其不对称催化的例子较少，手性Brønsted碱是典型的高效催化剂。四川大学冯小明教授、曹伟地教授及其合作者利用实验室发展的手性双氮氧/ScIII配合物催化剂（冯催化剂），实现了Lewis酸催化的Pudovik加成/[1,2]-phospha-Brook重排/Michael加成多组分串联反应。反应操作简单、条件温和，高立体选择性地获得了一系列手性含磷吲哚酮衍生物。

在反应条件筛选时，作者发现金属盐对反应的收率及立体选择性影响较大，使用Sc(OTf)3为中心金属，以79%的收率，98:2 dr和76% ee得到目标产物（entry 4）。手性双氮氧配体（冯配体）的考察表明，在芳环的对位引入甲基可以提高产物的对映选择性（entry 9），进一步提高苯基2,6-位（L3-PiEt2Me）的位阻可将对映选择性提高到91% ee （entry 11）。在对其他反应参数包括碱、溶剂、温度和浓度考察后，确认了反应的最优条件：L3-PiEt2Me/Sc(OTf)3（10 mol%），DMAP作为碱，底物比例1:1:1.1，在20℃条件下，反应24 h可以给出> 95:5 dr和97% ee。

Table 1. Optimization of Reaction Conditionsa

（图片来源：Org. Lett.）

在最优条件下，作者对反应的底物普适性进行了考察，一系列取代的靛红及不同芳基/烷基、酯基取代的γ-羰基丁烯酸酯都可以顺利地发生反应，以优异的非对映和对映选择性获得一系列3,3-二取代含磷手性吲哚酮衍生物。

Table 2. Substrate Scope of Isatinsa

（图片来源：Org. Lett.）

Table 3. Substrate Scope of 4-Oxobutenoatesa

（图片来源：Org. Lett.）

根据实验结果及对产物X射线衍射分析，作者给出了可能的催化循环和立体控制模型：1a被手性L3-PiEt2Me/ScIII配合物活化后在外加碱DMAP的存在下与2a发生Pudovik重排/[1,2]-phospha-Brook串联反应生成烯醇酯int II，在手性双氮氧/金属配合物的控制下，中间体int II以Re面进攻底物3a的Si面发生立体选择性Michael反应形成中间体int III，质子化生成构型为S,R的产物4a。

Scheme 1. Proposed Catalytic Cycle and Transition State

（图片来源：Org. Lett.）

综上所述，作者使用手性双氮氧-金属配合物（冯催化剂）实现了Lewis酸促进的不对称Pudovik加成/[1,2]-phospha-Brook重排/Michael加成串联反应，高效合成了一系列3,3-二取代含磷手性吲哚酮衍生物。催化循环阐释了该反应的立体选择性控制过程。这一成果近期发表在Organic Letters上（DOI: 10.1021/acs.orglett.3c02042）。

课题组简介

课题组成立以来主要从事新型手性催化剂的设计合成、不对称催化反应、手性药物和生理活性化合物的高效高选择性合成研究。以廉价易得的氨基酸为原料，设计合成了多种新型手性配体和催化剂，实现了多类重要的不对称反应。现已在Acc. Chem. Res.、Chem. Rev.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Nat. Commun.、Chem等国际知名学术刊物上发表SCI论文510多篇。

详见课题组主页： http://www.scu.edu.cn/chem_asl

教授简介

冯小明，中国科学院院士，英国皇家化学会会士，四川大学化学学院教授，博士生导师。2000年至今就职于四川大学化学学院。任国务院学位委员会学科评议组成员，中国化学会第三十一届理事会副理事长。先后获得国家自然科学二等奖1项、教育部自然科学一等奖2项、未来科学大奖物质科学奖、全国创新争先奖章、陈嘉庚化学科学奖、何梁何利基金科学与技术进步奖、杰出教学奖、中国化学会-中国石油化工股份有限公司化学贡献奖、中国化学会手性化学奖、黄耀曾金属有机化学奖和有机合成创造奖、四川省科技杰出贡献奖、四川杰出人才奖，全国杰出专业技术人才、全国优秀博士学位论文指导教师和全国优秀教师等奖项和荣誉称号。

曹伟地，四川省特聘专家，四川大学化学学院教授，博士生导师，2018年至今就职于四川大学化学学院，主要从事不对称催化、光催化和有机硅化学方面的研究。以第一作者或通讯作者在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem.、CCS Chem.等刊物上发表SCI论文30余篇，先后承担国家自然科学基金面上项目、青年科学基金项目和四川省科技计划项目等，以第五完成人获教育部自然科学一等奖。

邀稿

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