再讨论：降脂不增加出血性卒中风险，且与卒中风险降低相关

*仅供医学专业人士阅读参考

降脂治疗是卒中管理的重要环节。SPARCL研究在证实降脂治疗可降低卒中复发风险的同时，其事后分析显示基于他汀的降脂治疗会增加出血性卒中发生风险，引发关于降脂治疗与出血性卒中风险相关性的热议。近期几项数据的发表再次针对这一热点话题进行了讨论。

心脑血管疾病是一种严重威胁人类健康的常见病，而在各类心脑血管疾病中，脑卒中被称为“头号杀手”，具有发病率高、复发率高、死亡率高等特点[1-2]。根据发病机制的不同脑卒中可分为缺血性卒中（IS）和出血性卒中（HS）。据“中国心血管病健康与疾病报告2022概要”[2]数据显示，中国脑卒中患者已高达1300万例，疾病负担沉重。

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是IS发病的独立危险因素，强化降低胆固醇预防卒中研究（SPARCL）发现，阿托伐他汀每日80mg对近6个月发生缺血性卒中或TIA患者在中位随访的4.9年内，卒中复发相对风险下降16%。但是SPARCL研究事后分析显示，基于他汀的降脂治疗会增加HS风险[3]。鉴于此类研究结果的公布，降脂治疗在降低IS风险的同时是否会增加HS的风险成为临床上的一个热点话题。近期几项数据的发表再次引发讨论。

一级预防：

红曲制剂的应用与出血性卒中和

缺血性卒中风险的降低相关

早期识别危险因素，并进行积极有效地干预，合理用药，可降低卒中发病率，卒中的一级预防至关重要[4]。血脂异常与脑卒中发病之间存在明显相关性。亚太组织合作研究项目发现总胆固醇每升高1mmol/L，脑卒中的发病风险增加25%[5]。血脂管理对于卒中的一级预防具有重要意义。

一项荟萃分析共纳入50项前瞻性队列研究，评估了血脂谱与IS和HS风险的相关性及其差异[6]。其结果表明，总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）升高与IS风险增加（P<0.001；P<0.001）和HS风险降低（P<0.001；P=0.014）有相关性。与之相反的，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）升高与IS风险降低相关（P=0.004），但与HS风险无显著相关性（P=0.571）。

此项荟萃分析对IS和HS风险的综合效应进行了评估，结果显示LDL-C水平控制在3.5 mmol/L以下，在减少IS风险的同时可以保持对降低HS风险的潜在获益。目前多数关于预防和治疗IS的指南均建议降低LDL-C水平，并将LDL-C作为降低IS风险的主要靶点。

表 LDL-C对IS和HS风险的综合效应评估

注：血脂参数的高、中、轻截断值是根据四分位数确定（RR为与最低分类比较）

一项红曲制剂相关的研究同样针对降脂治疗对IS和HS发生风险的影响进行了讨论。最近，来自中国台湾健康保险数据库的真实世界研究显示[7]，在卒中的一级预防人群中，红曲制剂的使用与卒中风险（包括出血性卒中和缺血性卒中）降低相关。

这项真实世界研究共纳入了首次接受红曲制剂（RYR）治疗及非RYR治疗的患者各34723人。结果显示，对于没有卒中病史的人群，与非RYR队列相比，接受RYR处方患者的卒中风险降低35%（HR 0.65，95% CI 0.59-0.71），其中出血性卒中风险降低40%（HR 0.60，95% CI 0.44-0.83）、缺血性卒中风险降低51%（HR 0.49，95% CI 0.43-0.57）、其他类型卒中风险降低47%（HR 0.53，95% CI 0.42-0.67）。

表 随访期间RYR队列和非RYR组之间发生的卒中风险

同时，研究对数据按年龄、性别、医疗状况等因素进行了不同亚组的分层分析，结果显示与非RYR治疗组相比，RYR处方组均有效。且RYR的处方频率与卒中风险的下降存在剂量反应关系，RYR处方使用频率≥4的组别与非RYR处方组相比，卒中风险显著下降43%（HR 0.57，95% CI 0.50-0.64）。由此可见，RYR的使用与卒中风险（包括缺血性卒中和出血性卒中）的降低相关。

二级预防：

降脂治疗在降低IS风险的同时，

不增加HS风险

SPARCL研究事后分析显示，他汀治疗会增加HS风险，5年中共发生88例，但致命性HS发生数两组间无差别。SPARCL研究进一步分析表明，HS风险与HS病史、性别、阿托伐他汀治疗、年龄和血压升高相关，但与胆固醇水平无相关性。基线数据分析显示，发生HS风险的主要原因可能在于SPARCL研究入选了93例近期有HS病史的患者。既往有研究表明，有HS病史的患者再发HS风险最大，且风险随年龄增加而增加[8]。

此外，SPARCL研究显示，患者LDL-C水平降至1.9mmol/L的情况下，脑卒中再发风险也得到显著降低。一项评估LDL-C水平降幅对卒中影响的研究结果显示，与LDL-C没有变化或升高组相比，LDL-C降幅≥50%可明显降低总体卒中再发风险达31%、IS复发风险33%，且不会增加HS的发生风险。对非他汀类药物研究的荟萃分析显示，LDL-C每降低1 mmol/L，IS风险降低24%（RR 0.76），而HS风险与对照组相比无显著差异，即使LDL-C水平降至0.5 mmol/L，HS风险也未增加[9-10]。

综上所述，对血脂水平综合管理后，卒中患者可显著获益。在卒中患者最新管理指南《2022 中国缺血性卒中及短暂性脑缺血发作二级预防指南》[11]中对以LDL-C为主要干预靶标的血脂管理策略做出如下推荐：

• 对于合并颅内外大动脉粥样硬化的非心源性缺血性卒中或TIA患者，极高危缺血性卒中患者，建议LDL-C≤1.8 mmol/L或LDL-C降幅≥50%。

• 对于在最大耐受剂量他汀治疗基础上，不达标患者及时启动加用胆固醇吸收抑制剂、PCSK9抑制剂等联合治疗方案。

小结

随着我国人口老龄化的不断加剧，脑卒中的防控形式日益严峻。降脂治疗是卒中风险管理的重要环节，其与出血性卒中及缺血性卒中风险的相关性备受临床医生的关注。期待随着降脂药物在卒中患者临床应用的拓展，我们能够在探讨血脂管理与卒中风险相关性方面积累更多的数据，进行更多深入地探讨。

参考文献：

[1]《柳叶刀》子刊：脑卒中或将成为世界健康“头号杀手”[J].上海医药,2021,42(21):61.

[2]中国心血管健康与疾病报告2022概要[J].中国循环杂志,2023,38(06):583-612.

[3]Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A 3rd, et al. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack [published correction appears in N Engl J Med. 2018 Jun 13;:null]. N Engl J Med. 2006;355(6):549-559.

[4]张红池,井坤娟,李雪霏等.脑卒中一级预防研究进展[J].护理研究,2019,33(22):3889-3892.

[5]Reiffel JA, Verma A, Kowey PR, et al. Incidence of Previously Undiagnosed Atrial Fibrillation Using Insertable Cardiac Monitors in a High-Risk Population: The REVEAL AF Study. JAMA Cardiol. 2017;2(10):1120-1127.

[6] Gong X, Chen L, Song B, et al. Associations of lipid profiles with the risk of ischemic and hemorrhagic stroke: A systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. Front Cardiovasc Med. 2022;9:893248. Published 2022 Nov 3.

[7]Decreased Risk of Stroke in People Using Red Yeast Rice Prescriptions (LipoCol Forte®): a Total Population-Based Retrospective Cohort Study

[8]叶平,张明华.正确认识阿托伐他汀增加出血性卒中风险:SPARCL研究再分析的解读[C]//中国南方国际心血管病学术会议.2008.

[9]高旭光.SPARCL研究是强化调脂治疗的循证基石[J].中国现代神经疾病杂志, 2009, 9(1):2.DOI:10.3969/j.issn.1672-6731.2009.01.004.

[10]Amarenco P, Goldstein LB, Szarek M, et al. Effects of intense low-density lipoprotein cholesterol reduction in patients with stroke or transient ischemic attack: the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) trial. Stroke. 2007;38(12):3198-3204. 6

[11]中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2022[J].中华神经科杂志, 2022, 55(10):40.

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