三款双抗8月国内申报上市，本土企业争相布局肿瘤治疗下一个风口

近日，记者了解到8月共有三款双特异性抗体（简称“双抗”）在国内申报上市，分别为康方生物的依沃西单抗、齐鲁制药的艾帕洛利单抗/托沃瑞利单抗、强生的特立妥单抗。双特异性抗体是含有2种特异性抗原结合位点的人工抗体，能在靶细胞和功能分子（细胞）之间架起桥梁，激发具有导向性的免疫反应，是基因工程抗体的一种，现已成为抗体工程领域的热点，在肿瘤免疫治疗中具有广阔的应用前景。业内认为，双抗有望成为肿瘤治疗的下一个风口。

全球共13款双抗获批首个产品已退市

双抗概念提出至今，全球已获批上市的双抗药物共有13款，首个上市的Removab因较强的免疫原性和商业化原因已在2017年退出市场。其余12款药物，有3款在国内获批上市，分别为安进靶向CD3/CD19的贝林妥欧单抗（Blinatumomab）、罗氏靶向IXa因子/X因子的艾美赛珠单抗（Emicizumab）以及首个国产双抗药物——康方生物靶向PD-1/CTLA-4的卡度尼利单抗。

8月，美国食药监局（FDA）加速批准辉瑞的CD3/BCMA双抗Elranatamab、强生的GPRC5D/CD3双抗Talquetamab上市，让双抗赛道备受关注。

国内方面，康方生物的依沃西单抗（靶向PD-1/VEGF）提交的上市申请，已经于8月1日获国家药监局受理，并于8月24日被纳入优先审评品种公示名单，上市进程加速。此次申报的首个适应症为依沃西单抗联合培美曲塞和卡铂，用于经EGFR络氨酸激酶抑制剂治疗后进展的EGFR突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。

依沃西单抗在肺癌领域的3项适应症已分别获国家药监局药品审评中心（CDE）突破性治疗药物认定，是全球首个进入三期临床试验的PD-1/VEGF双特异性抗体，并在2022年12月，以最高可达50亿美元的总交易金额刷新国产创新药海外授权纪录。丁香园Insight数据库显示，除肺癌外，依沃西单抗还在宫颈癌、卵巢癌等妇科肿瘤，三阴乳腺癌、小细胞肺癌、肝细胞癌等其他实体瘤上都有广泛的二期临床布局，后发力不容小觑。

齐鲁制药的1类新药艾帕洛利单抗/托沃瑞利单抗是全球首个申报上市的PD-1/CTLA-4组合抗体。不同于以往的双抗，该药是齐鲁制药研发的双功能组合抗体，利用组合抗体技术平台MabPair，在单个细胞中以约2:1的比例同时生产2个工程化单克隆抗体，可同时抑制PD-1和CTLA-4，并且CTLA-4抗体成分在体内具有更短的清除半衰期，在一个给药周期内，CTLA4抗体暴露时间较短。因此该药既有同时阻断PD-1和CTLA-4的协同作用机制，又降低CTLA-4抗体产生的毒性。已公布的1期临床试验结果显示，该药的安全性和耐受性良好，在晚期实体瘤患者中具有良好的客观缓解率，在鼻咽癌、宫颈癌、肺癌中具有更高的抗肿瘤活性。

强生的特立妥单抗（靶向CD3/BCMA）是一款能同时靶向T细胞CD3和MM细胞BCMA的IgG4（人体IgG类的免疫球蛋白中的一种）双抗，其可将CD3+T细胞重新定向到表达BCMA的骨髓瘤细胞，以诱导针对靶细胞的细胞毒作用。2022年8月，特立妥单抗率先在欧盟上市，成为全球首款获批上市的CD3/BCMA双抗，也是多发性骨髓瘤领域首款双抗。同年10月，该药在美国上市。

国内已有193款双抗获批临床试验

中银证券研报指出，自双抗首个产品上市，概念得到验证后，越来越多的双抗投入研究，相关临床试验数量以每年20.44%的速度持续增长，也有越来越多的企业加码布局，包括康方生物、信达生物、君实生物、正大天晴、中国生物制药、三生国健、康宁杰瑞等。国内布局双抗技术的企业主要通过两种方式变现：一种只开发相关技术，通过向外部授权双抗技术平台或者提供相关服务获益，这类代表是CDMO公司，如药明生物、金斯瑞；另一种则是有相关技术平台，也继续自主研发双抗产品，推进产品上市获得销售收入，如康宁杰瑞、康方生物。

智慧芽全球新药情报库数据显示，国内已有193款双抗获批临床试验，有6款在国内提交上市申请，正在审评中。除上述8月申报上市的3款双抗外，还有罗氏的1类新药格罗菲妥单抗和眼科双抗药物法瑞西单抗、强生的埃万妥单抗，这三款双抗在国外均已获批上市。

17款双抗在国内进入三期临床试验，涉及企业包括康宁杰瑞、辉瑞、再鼎医药、百利天恒、智翔金泰、信达生物等。其中，康宁杰瑞有两款双抗均进入三期临床试验，分别为重组人源化抗HER2双抗KN026和重组人源化PDL1/CTLA-4双抗KN046，后者为全球首创PDL1/CTLA-4双抗。2020年12月底，量款双抗的联合疗法被FDA授予孤儿药资格，用于胃癌/胃食管结合部癌的治疗。

百利天恒的SI-B001是全球首个EGFR/HER3双抗，今年进入三期临床试验。该药可阻断EGFR及HER3与其各自配体的结合，从而进一步阻断EGFR和HER3及其下游通路的药理活性，实现抑制和杀伤肿瘤的目的。在此前的临床试验中均表现出积极的疗效和良好的耐受性。据百利天恒招股书披露，公司拟投资约5.36亿元推进该产品的临床开发。

从国内双抗开发的适应症领域来看，肿瘤适应症占比超90%，其余为自身免疫系统疾病、眼科疾病、罕见病等。

近年来，抗体类药物迎来井喷式发展，尤其是双抗药物进入商业化阶段仅仅8年时间，却实现快速增长。数据统计显示，全球双抗药物在2016-2020年发展迅速，年复合增速约120.4%。2022年，全球双抗药物市场规模为58亿美元，同比增长45%。中研网分析认为，中国新型抗体药物虽起步较晚，研发却已进入爆发阶段，照此发展趋势，预计到2024年双抗药物的国内市场将达到50亿元规模。

来源 | 新京报

题图 | 羊城晚报资料图

责编 | 薛仁政 实习生 周婷

编辑：薛仁政