中山大学李旭日等合作发现VEGF-B防止过度血管生成的潜在机理

尽管VEGF-B是很久以前发现的VEGF-A同源物，但对VEGF-B的血管生成作用仍知之甚少，不同组的研究结果有限且多样。尽管如此，抑制VEGF-B的药物与其他VEGF家族成员一起被用于治疗各种新生血管疾病的患者。因此，更好地了解VEGF-B的血管生成作用及其潜在机制至关重要。

2023年8月18日，中山大学李旭日、复旦大学赵晨及瑞典卡罗林斯卡学院曹义海共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表了题为“VEGF-B prevents excessive angiogenesis by inhibiting FGF2/FGFR1 pathway”的研究论文，该研究揭示VEGF-B通过抑制FGF2/FGFR1途径防止过度血管生成。

使用全面的体外和体内方法和模型，该研究首次揭示了VEGF-B作为血管生成的内源性抑制剂的出乎意料和令人惊讶的功能，当FGF2/FGFR1通路大量表达时，VEGF-B通过抑制FGF2/FFR1通路来抑制血管生成。从机制上讲，研究者揭示了VEGF-B与FGFR1结合，诱导FGFR1/VEGFR1复合物的形成，并抑制FGF2诱导的Erk激活，并抑制FGF2驱动的血管生成和肿瘤生长。总之，该研究揭示了VEGF-B在束缚FGF2/FGFR1通路中的一种先前未被认识的新功能。考虑到VEGF-B在高FGF2/FGFR1水平条件下的抗血管生成性质，在调节VEGF-B活性以治疗新生血管疾病时需要谨慎。

VEGF-B于1996年被发现为VEGF-A同源物，在血管内皮细胞（EC）和许多其他细胞类型中高度表达。尽管VEGF-B已被报道参与代谢并发症，如糖尿病，但到目前为止，对VEGF-B的血管作用仍知之甚少。不同的实验室，包括研究者的实验室，已经报道了VEGF-B的促血管生成作用，主要是在组织解体或变性的条件下，如心肌梗死、心力衰竭或神经退行性变。然而，令人惊讶的是，尽管其名称如此，许多其他研究已经报道了VEGF-B的抗血管生成和抗肿瘤作用。例如，VEGF-B已被证明在各种模型系统中抑制肿瘤血管生成和肿瘤生长。

特别是，在癌症患者中，高水平的VEGF-B已被证明与低肿瘤血管生成和更好的存活率相关，而低VEGF-B水平与高肿瘤血管形成和低患者存活率相关。重要的是，据报道，在癌症患者中，低VEGF-B水平与癌症的高风险相关，而高水平与低风险相关。尽管来自不同群体的许多研究表明VEGF-B具有抗血管生成和抗肿瘤作用，但到目前为止，这些研究在很大程度上被忽视了，其中一个原因是相关机制尚不清楚。然而，尽管对VEGF-B的血管生成作用了解甚少，但抑制VEGF-B和其他VEGF家族成员的药物正在临床上用于治疗各种新生血管疾病的患者。然而，在许多类型的癌症中，这种治疗未能显示出益处。因此，迫切需要更好地了解VEGF-B的血管生成作用及其潜在机制。

VEGF-B与血管内皮生长因子受体-1（VEGFR-1）结合，后者也与PlGF和VEGF-A结合。与VEGFR2不同，VEGFR-1具有非常弱的激酶活性，比VEGFR-2弱大约十倍。因此，VEGFR1通常可以作为诱饵受体来捕获某些配体，如VEGF-A，以在许多条件下抑制血管生成。值得注意的是，在癌症患者中，高VEGFR1表达水平已被证明与更好的患者存活率相关，而低VEGFR1水平与不良的癌症表型和低患者存活率有关。此外，在小鼠中，Flt1（编码VEGFR1）的基因缺失或VEGFR1的药理学抑制增加了脂肪血管生成。此外，VEGFR1已被证明可抑制血管内皮细胞中Erk的激活，这可能是其抗血管生成作用的至少一种机制。然而，目前尚不清楚VEGF-B作为VEGFR1的配体是否在VEGFR1抑制作用中发挥作用。

成纤维细胞生长因子2（FGF2）是一种肝素结合生长因子，在许多组织和细胞类型中表达，包括血管内皮细胞。FGF2与四种受体酪氨酸激酶（FGFR1-4）结合，并在各种生理和病理过程中发挥作用，如血管生成、肿瘤生长和发育。FGF2促进血管生成和内皮细胞增殖和迁移。Fgf2的基因缺失使心脏血管密度降低约25%，并损害血管生成。此外，FGF2缺乏会导致血管变性。FGFR1由一个具有三个免疫球蛋白样结构域的细胞外区域、一个疏水性跨膜区域和一个细胞质酪氨酸激酶结构域组成。

FGFR1广泛表达，在血管生成和许多类型肿瘤细胞的表型中发挥重要作用。FGFR1扩增或上调经常出现在不同类型的肿瘤中，如乳腺癌症、癌症非小细胞肺癌、癌症卵巢癌、尿路上皮癌和肝细胞癌。特别是，在癌症中，在16–27%的管腔B型癌症患者中发现FGFR1扩增。由于FGFR1在肿瘤生长中的关键作用，它被认为是癌症治疗的重要药物靶点，并已开发出多种针对它的小分子抑制剂。此外，FGFR1对VEGF-A和VEGFR2的表达和功能至关重要。尽管FGF2和FGFR1具有丰富的表达和强大的血管生成活性，但迄今为止还不清楚FGF2/FGFR1途径的强大血管生成作用是如何被精细控制的。

文章模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy）

在此，使用全面的体外和体内模型系统和方法，包括几种敲除小鼠系，研究者揭示了VEGF-B作为一种抗血管生成因子的一种意想不到的新功能，当FGF2/FGFR1通路高表达时，通过抑制FGF2/FFR1通路来防止过度血管生成。事实上，在多种体外和体内测定中，VEGF-B抑制FGF2驱动的血管生成和肿瘤生长。因此，该研究揭示了VEGF-B在限制FGF2/FGFR1途径方面的一种先前未知且令人惊讶的功能。

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01539-9