NCB | 发现胚胎干细胞全能性的调控新机制

LINE-1是逆转录转座子的主要分支，具有自主逆转录活性。尽管有潜在的遗传毒性，LINE-1在早期胚胎中是高度激活的。

2023年8月17日，东南大学林承棋及罗卓娟共同通讯在Nature Cell Biology在线发表题为“Young LINE-1 transposon 5′UTRs marked by elongation factor ELL3 function as enhancers to regulate naïve pluripotency in embryonic stem cells”的研究论文，该研究展示了年轻LINE-1的一个子集，L1Md_Ts，被RNA聚合酶II延伸因子ELL3标记，并在小鼠胚胎干细胞中作为增强子起作用。

ELL3缺失使L1Md_T的DNA羟甲基化酶TET1和共抑制因子SIN3A移除了，但增加了布罗莫结构域蛋白BRD4的富集，导致5hmC的缺失，H3K27ac的增加，以及L1Md_T附近基因的上调。具体来说，ELL3占据并抑制位于Akt3内的L1Md_T-based增强子，该增强子编码AKT通路的关键调节因子。ELL3是通过在naïve-primed过渡过程中抑制Akt3来适当激活ERK和有效关闭原始态多能性所必需的。该研究揭示了ELL3控制的年轻LINE-1亚群在转录调控和小鼠早期胚胎发育中的增强子功能。

近一半的哺乳动物基因组由逆转录转座子组成。大多数逆转录转座子退化成先前入侵的化石记录。最近进化的长间隔核元素-1 (LINE-1)是目前哺乳动物中仍具有自主移动能力的逆转录转座子分支。在早期胚胎发育过程中广泛的表观遗传重编程导致LINE-1转录的短暂但强劲的上升。尽管LINE-1在着床前胚胎中具有突出的转录活性，但其逆转录频率却不成比例地低。在最近的研究中，LINE-1转录或转录本的调控功能已经超越了仅仅在宿主基因组中的繁殖。在小鼠早期胚胎中，LINE-1转录促进了整体染色质开放。LINE-1转录本被证明可以募集Nucleolin和KAP1来抑制双细胞(2C)胚胎特异性转录因子DUX，并调节基因组区室组织。LINE-1常位于或邻近宿主基因。然而，LINE-1是否在顺式中起调节基因表达的作用在很大程度上仍然不清楚。逆转录转座子在早期胚胎发生过程中受到严格的表观遗传控制。支架KAP1及其相关的组蛋白修饰因子如SETDB1可以通过Krüppel相关的盒锌指蛋白(KZFPs)以序列特异性的方式定向到包括衰老LINE-1在内的逆转录转座子上，确保染色质紧实和DNA无法被转录因子和RNA聚合酶接近。相反，在血清/白血病抑制因子(LIF)培养的小鼠胚胎干细胞(mESCs)中，处于转录许可状态的年轻LINE-1逃脱了KZFP介导的沉默，受到共抑制因子SIN3A和DNA羟化酶TET1的调节。发现TET1可以结合多个具有不同遗传和表观遗传特征的逆转录转座子类。Krüppel样锌指转录因子ZFP281可以将TET1和SIN3A募集到年轻的LINE-1亚群中。年轻的LINE-1表达在着床前达到峰值，而在这种naïve状态下调节年轻的LINE-1的因素在很大程度上仍然未知。

文章模式图（图源自Nature Cell Biology）在血清/ LIF生长的mESCs中，作为1119赖氨酸-富白血病(ELL)家族成员的ELL3占据了增强子，并且是聚合酶II暂停在一组发育基因上所必需的。该研究证明了1Md_T的一个子集可以作为naïve状态下的增强子。ELL3位于L1Md_Ts的5 '非翻译区(UTRs)。ELL3的缺失导致基于L1Md_T增强子的超激活，以及其附近基因的上调。特别是，ELL3通过抑制位于其第一个内含子内的L1Md_T-based增强子的活性来抑制Akt3，从而调节RAF-ERK通路和naïve-primed转变。该研究表明，ELL3是在naïve-primed过渡期间有效沉默原始态多能性的关键因素，是通过调节L1Md_T-based增强子的活性来实现的。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41556-023-01211-y