余金权JACS：利用钯催化双β-C(sp³)-H键活化构建苯并碳环

导读

近日，美国斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute）余金权课题组发展了钯催化偕二甲基酰胺与1-溴-2-碘芳烃的双β-C(sp3)-H键活化/环化反应，高效构建了两根Calkyl-Caryl键，实现了一系列苯并五元碳环化合物的合成。双配体的联合使用是实现此转化的关键。此方法展现出良好的底物适用性和官能团兼容性，以此为关键步骤，可以7步实现倍半萜烯Echinolactone D的高效合成，具有重要的实际应用价值。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上，文章链接DOI：10.1021/jacs.3c05383。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

有机合成的重要应用价值在于可以有效地构建全碳环结构。在这些全碳骨架中，苯并碳环是一类重要的结构骨架，其广泛存在于中众多生物活性天然产物和药物中。而利用分子间C-H官能团化/环化反应策略是构建此类骨架的重要手段（Scheme 1A）。Olivier Baudoin、陈弓以及余金权等课题组在此领域做出了众多突出贡献。尽管目前C(sp3)-H官能团化反应已经取得了重大进展，但通过最直接的双C-H活化策略来制备苯并碳环则尚未实现（Scheme 1B）。最近，美国斯克里普斯研究所余金权课题组发展了钯催化的偕二甲基酰胺与1-溴-2-碘芳烃的双β-C(sp3)-H键活化/环化反应，高效构建了两根Calkyl-Caryl键，实现了多种苯并五元碳环化合物的合成（Scheme 1C）。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

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作者认为此转化主要经历了以下过程（Scheme 2A）：首先，Pd(II)-催化酰胺9与二卤化物8中相对高活性的芳基碘部分发生β-C(sp3)-H芳基化形成第一根Calkyl-Caryl键并得到线性中间体10；随后，在羰基的弱配位协助下，直接发生第二次β-C(sp3)-H活化形成烷基钯物种11，并与芳基溴部分经历分子内的氧化加成得到Pd(IV)中间体12；最后，12通过还原消除形成第二根Calkyl-Caryl键并得到双环产物13。然而，在实现此转化中面临以下挑战：1）烷基钯物种11会与另一分子8经历竞争的双芳基化反应；2）高能量Pd(IV)中间体12难以获得。

作者首先对此转化的配体效应进行了探索（Scheme 2B）。在没有配体存在的情况下，作者仅以13%的产率观察到产物13形成，并观察到大量的线性中间体10(32%)，由此表明此转化需要配体来促进第二根Calkyl-Caryl键的形成（entry 1）。随后，作者对配体进行了一系列筛选，发现当使用8(0.15 mmol),9(0.10 mmol), Pd(CH3CN)4(BF4)2 (10 mol%), 并将L1(10 mol%)和L6(10 mol%)结合使用, 在AgOAc (2.0 equiv)存在下，HFIP (0.5 mL)中80 °C反应48 h，可以以64%的产率得到产物13（Scheme 2C）。接下来，作者对银盐在反应中的作用进行了考察（Scheme 2D）。实验结果表明第二根Calkyl-Caryl键的形成是通过Pd(II/IV)循环构建的，且体系中任何潜在的Pd(0)物种都会被醋酸银迅速氧化。

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在得到了最优反应条件后，作者首先对酰胺氮原子上的取代基兼容性进行了考察（Scheme 3）。实验结果表明此转化对于一系列对称与非对称的三级酰胺以及二级酰胺均具有良好的兼容性，以19-68%的产率得到相应的产物15a-15k。值得注意的是，反应对一系列环状二烷基胺骨架，如azetidine (15d), pyrrolidine (15e), piperidine (15f), azepane (15g), morpholine (15h)等均具有良好的兼容性，产率为48-60%。

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接下来，作者对偕二甲基酰胺的β-位取代的兼容性进行了探索（Scheme 4A）。实验结果表明烷基、含氟烷基、环丁基、四氢吡喃基、烷氧基、酯基等均可兼容，以34-61%的产率得到产物18a-18i。值得注意的是，此策略可以成功应用于治疗高胆固醇的口服药物gemfibrozil的衍生化，以33%的产率得到18j。此外，作者还对不同取代的1-溴-2-碘芳烃偶联配偶体的兼容性进行了考察（Scheme 4B）。包括烷基、酯基、卤素、三氟甲基、酮基、醛基等均可兼容，以38-53%的产率得到18k-18s。作者发现在溴或碘原子的邻位连有取代基时，反应效果较差。

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接下来，作者又探索了其它不同类型的芳基亲电试剂的兼容性（Scheme 5A）。实验结果表明，除了邻二碘苯22具有中等反应活性（16%）之外，其它芳基亲电试剂均不能作为亲电试剂参与反应，这些结果表明，1-溴-2-碘芳烃是钯催化缝合环化的理想偶联配偶体，并且需要区分芳基溴和芳基碘组分以实现更高水平的转化。随后，作者利用环化产物15f分别实现了C2芳基化和C5烯基化，以68%和47%的产率得到相应的衍生产物23和24（Scheme 5B）。

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最后，为了证明发展的环化策略的实用性，作者实现了倍半萜烯Echinolactone D的合成（Scheme 6）。首先，作者利用16p与14f作为起始原料，利用所发展的钯催化环化过程和随后的LiOH水解作用，可以以51%的产率得到双环羧酸产物25；随后，25经历钯催化邻位C-H烷基化以56%的产率得到三环内酯骨架26；接下来，26通过与TBCA在C3位发生亲电溴化以92%的产率得到芳基溴化物27；最后，作者通过Suzuki−Miyaura偶联（80%）、酰胺的水解以及还原（两步66%）得到最终产物Echinolactone D。

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总结

余金权课题组发展了钯/双配体催化体系，高效实现了偕二甲基酰胺与1-溴-2-碘芳烃的环化反应，构建了一系列苯并五元碳环化合物。双配体的联合使用以及具有活性差别的芳基二卤亲电试剂的使用是实现此转化的关键。此策略具有良好的底物兼容性和普适性。产物的合成应用以及利用此策略7步实现倍半萜烯Echinolactone D的合成，证明了此方法的实用性。

文献详情：

Martin Tomanik, Jin-Quan Yu*. Palladium-Catalyzed Stitching of 1,3-C(sp3)–H Bonds with Dihaloarenes: Short Synthesis of (±)-Echinolactone D. J. Am. Chem. Soc.,2023, https://doi.org/10.1021/jacs.3c05383.