河南师大江智勇课题组JACS：通过光氧化还原催化氢原子转移/对映选择性质子化实现不对称烯烃异构化

导读

近日，河南师范大学江智勇教授课题组报道了可见光催化的不对称烯烃异构化反应，通过光氧化还原/氢原子转移（HAT）/不对称质子化的协同催化体系，最终实现了在热力学不支持的烯烃C=C键不对称化迁移。该反应以α-取代烯基氮杂芳烃的E/Z混合物为起始原料，在光敏剂DPZ和手性磷酸双催化体系下，通过氢原子转移(HAT)催化剂N-羟基酰亚胺的介导，以高产率、高ees和高E/Z比获得了一系列含有α-叔碳立体中心和β-C=C双键的烯丙基氮杂芳烃衍生物。同时作者还使用廉价的D2O作为氘源，成功地在叔碳立体中心上引入氘，进一步验证了该策略的广泛适用性和潜在的实用性。机理研究不但印证了作者事先的反应途径猜想，也对反应进程中可能存在的动力学平衡做了合理的探讨。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上，文章链接DOI: 10.1021/jacs.3c03732。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

基于原子经济性和反应高效性的考虑，通过不对称烯烃异构化获得还有C=C的手性化合物是一类理想的有机合成策略。近几十年来，不对称烯烃异构化的例子被不断的报道出来。总的来说，可以归纳为两大类：金属介导的不对称氢转移催化和仿生对映选择性质子转移催化（scheme 1A）。然而，这两种催化模式是以热力学允许的C=C迁移为反应前提，即生成的手性烯烃或其衍生物的热力学稳定性要高于底物，这限制了不对称烯烃异构化的适用范围。因此，探索克服热力学限制的策略将为不对称烯烃异构化的进一步发展开辟新的途径。底物激发态参与的光氧化还原催化为解决热力学不利的烯烃异构化提供了新的思路。例如，α, β-不饱和羰基化合物经光激发可以获得去共轭的β, γ-不饱和分子（scheme 1B）。该例子成功的关键是底物和产物不同的光敏性质，即起始底物比去共轭产物吸光能力强，因而在底物耗尽后就会停止转化，从而获得高产率的热力学相对不稳定的产物。这一方案的局限性在于底物中的羰基得吸光性好而所得产物需要对光不敏感。因此，发展通用且精准的合成策略以实现不对称烯烃地异构化是十分必要的。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

近日，河南师范大学江智勇教授课题组报道了光氧化还原/氢原子转移催化协同催化策略，实现了热力学不利的不对称烯烃异构化反应。如图scheme 1C所示，此策略能够顺利进行的关键在于：（1）光敏剂（*PC）和HAT试剂（即HX）之间能发生单电子转移，从而产生自由基X•和PC‒•；（2）X•和底物的γ-C(sp3)-H之间能发生分子间HAT；（3）产生的自由基中间体能与PC‒•发生单电子还原产生α-阴离子中间体。该反应以共轭的α-取代烯基氮杂芳烃E/Z混合物为原料，在光敏剂DPZ和手性磷酸双催化体系和N-羟基酰亚胺辅助下通过氢原子转移（HAT）/不对称质子化，以高产率、ees和E/Z比合成了一系列具有α-叔碳立体中心和β-C=C键的烯丙基氮杂芳烃衍生物。同时作者还使用廉价的D2O作为氘源，成功地在立体中心上引入氘，合成了有潜在价值的手性α-氘化氮杂芳烃衍生物。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者选择1-(4-苯基丁-2-烯-2-基)异喹啉1a（E/Z=1:1.4）作为模板底物对反应进行一系列条件优化，筛选出最优的反应条件：在氩气条件下，1a为底物，DPZ (1.5 mol%)为光敏剂，C1 (20 mol%)为手性催化剂，NHI-6 (1.0 equiv.)为HAT试剂，4Å MS (25 mg)为添加剂，3 x 3 W蓝LEDs (波长：450-455 nm)照射，在溶剂CHCl3(3.0 mL)中20 oC反应36小时，以60%的产率生成目标产物2a，ee值为91% (table 1, entry 1)。控制实验表明DPZ，C1，NHI-6，4Å MS, 蓝色LED灯，温度对实现此转化至关重要(table1, entry 2-14)。

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在得到最优的反应条件后，作者对底物范围进行了探究(table 2)。首先拓展了一系列1-(4-芳基丁基-2-烯-2-基)异喹啉，包括不同取代的芳环2a-2l，稠环芳基(1m)和杂芳基(1n-1o)。然后探索了将异喹啉α位碳上的甲基取代基改为其它不同的烷基(1p-1y)，其中烷基上可以具有多种官能团，如末端烯烃(2t)、环丁烷(2u)、环戊烷(2v)、环己烷(2w-2x)和1,3-二恶烷(2y)。之后作者在烷基上引入生物活性分子，如阿达帕林(1za)、伊索克酸(1zb)和丙磺舒(1zc)，然后将烷基改为芳基取代(1zd)。最后进一步考察异喹啉上的不同取代基2ze-2zp，以及其它杂环，如吡啶(1zq)、菲啶(1zr)、苯并噻唑(1zs)、苯并噁唑(1zt)和噻唑(1zu)。以上所得产物的E/Z比均大于20:1。

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为了进一步证明此反应的实用性，作者通过修饰烯烃对产物进行了一些简单的化学转化（scheme 2）。如scheme 2A所示，根据已知文献报道，2a可以成功转化为中间体8。对8进一步结构修饰，分别获得硫醚化物9（92 yield，90% ee），叠氮化物10（85 yield，89% ee），氨类化合物11（98 yield，89% ee）。此方法为合成生物重要分子I−V及其变体提供了一条实用的合成路线（scheme 1D）。接下来，作者探索了修饰氮杂芳环上官能团的可行性（scheme 2B）。最后，作者通过一步Pd/C和氢气将2r还原得产物14（scheme 2B）。

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为了深入了解反应机理，作者进行了一系列的控制实验（scheme 3）。首先，在标准条件下加入2.0当量的自由基清除剂TEMPO，发现异构化被完全抑制，证明了自由基过程的存在（scheme 3A）。接下来，其中在可见光的照射下，无论是否使用光敏剂DPZ，烯烃1a的E/Z比都从1:1.4显著变化到1:6.0（scheme 3B），结合理论计算（scheme 3C），可以排除能量转移途径。Stern−Volmer实验支持了NHI-6与3DPZ*单电子还原的可行性。随后，氘代实验发现α位氘代的2a是唯一的氘代产物（scheme 3D），表明对映选择性质子化是产物的α-立体中心形成的原因，同时也表明质子化γ位置的碳阴离子是不可行的。此外，如scheme 3E所示，在相同的时间段内，不同E/Z的1a在标准条件下可获得相同的化学和对映选择性结果，表明底物1a的E/Z比对对映选择性没有影响，也证实了质子化是对映选择性的决定步骤。最后，考察了催化剂的ee和产物的ee之间的关系，线性相关结果表明只有一分子手性催化剂参与了α-H键的形成。

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基于上述实验结果，作者提出了此反应可能的反应机理（scheme 4）：首先，DPZ在光照条件下变为激发态*DPZ，与NHI-6发生还原猝灭生成DPZ‒•，同时NHI-6经单电子氧化生成PINO，然后，PINO攫取底物1的γ-H，所得的中性自由基中间体15随后被DPZ‒•还原为阴离子中间体16，其可以在手性催化剂C1的作用下进行高α-区域选择性和对映选择性的质子化生成目标产物2。当2/1达到一定比例时，PINO与产物2的α-H的HAT占主导地位，导致反应地不完全转化（青色线），同时，这个过程应该比α-C−H键的重组稍微快一些，因此当反应时间延长时，产物2会发生去消旋化，从而降低反应的对映选择性。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，使用廉价的D2O作为氘源，以高产率、ees和氘代率获得了六种具有代表性的产物（table 3）。从而进一步突出了该方法的合成意义。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

河南师范大学江智勇教授课题组报道了可见光介导光氧化还原催化分子间HAT和对映选择性质子化作为不对称烯烃异构化的新策略。这一合成转化通过不同的α-烯基取代的氮杂芳烃E/Z混合物构建了一系列具有重要药用和合成价值的含α-叔碳立体中心的手性氮杂芳烃衍生物。同时作者还使用廉价的D2O作为氘源，成功地在立体中心上引入氘原子，合成了具有潜在价值的手性α-氘化氮杂芳烃衍生物。通过系统的机理研究提出了合理的反应途径，重要的是，这一策略的成功实现为解决更广泛的但热力学上不利的烯烃不对称异构化提供新思路。

文献详情：

Yang Liu, Linghong Zhang, Yong Zhang, Shanshan Cao, Xu Ban, Yanli Yin, Xiaowei Zhao, and Zhiyong Jiang*. Asymmetric Olefin Isomerization via Photoredox Catalytic Hydrogen Atom Transfer and Enantioselective Protonation. J. Am. Chem. Soc.2023, https://doi.org/10.1021/jacs.3c03732