JACS：铜氢催化炔烃的加氢烷基化立体选择性合成三取代烯烃

导读

近日，美国麻省理工学院Stephen L. Buchwald与匹兹堡大学刘鹏课题组报道了一种铜氢催化炔烃的加氢烷基化反应，合成了一系列Z-构型的三取代烯烃，具有高度的立体选择性与区域选择性。同时，DTBM-dppf-负载的铜催化剂是最佳的，与使用dppf作为配体进行的反应相比，该反应具有更高的收率。DFT计算表明，DTBM取代可加速炔烃的加氢铜化过程，涉及通过分别与防止催化剂二聚化和增强催化剂-底物分散相互作用相关的基态和过渡态效应。其次，具有甲酯和较大烷基的对甲苯磺酸酯亲电试剂也可与炔烃进行加氢烷基化反应，以中等至高收率得到各种(杂)芳基取代的烯烃，对Z-立体化学构型的产物具有完全的选择性。此外，在关键C-C键的形成过程中，计算研究揭示了乙烯基铜中间体与原位形成的烷基碘化物通过直接SN2途径进行相应的烷基化反应。文章链接DOI：10.1021/jacs.3c06479

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

高度取代烯烃是广泛使用的产物和合成中间体，在有机化学中有着广泛的应用，对于其制备（特别是以立体化学富集的形式）的过程，仍然是一个重要的目标。虽然烯烃合成的经典反应（如Wittig和Julia-Kocienski方法）可用于二取代烯烃的合成，但对于高度取代（三或四取代）烯烃的合成仍具有难度。目前，化学家们还利用烯烃复分解和交叉偶联的催化策略实现了高度取代烯烃的合成。作为一种替代方法，过渡金属催化炔烃的加氢烷基化也是合成烯烃的有效方法（Figure 1A）。Lalic课题组开发了铜催化末端炔烃的加氢烷基化反应，合成了一系列E-构型二取代烯烃。MacMillan课题组利用金属光氧化还原催化条件，实现了炔烃的脱羧加氢烷基化反应。傅尧与陆熹团队开发了区域发散性配体控制炔烃的加氢烷基化反应。与末端炔烃相比，内炔烃的加氢烷基化反应却较少有相关的研究报道。近日，美国麻省理工学院Stephen L. Buchwald与匹兹堡大学刘鹏课题组报道了一种铜氢催化炔烃的加氢烷基化反应，合成了一系列Z-构型的三取代烯烃，具有高度的立体选择性与区域选择性（Figure 1B）。同时，作者还提出了一种可能的反应机理，涉及铜氢化、加氢烷基化以及再生CuH的过程（Figure 1C）。 下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

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首先，作者以炔烃衍生物1a与MeOTs（甲基源）作为模型底物，进行了相关加氢烷基化反应条件的筛选（Figure 2A）。当以CuI（3.0 mol %）作为催化剂，L5（3.0 mol %）作为配体，PhMe2SiH（2.0 equiv）作为氢化物源，NaOTMS（1.2 equiv）作为添加剂，在THF溶剂中45 oC反应4 h，可以87%的收率得到产物2a，r.r.为19:1。其次，作者还对铜氢化与催化剂二聚过程中配体的作用进行了DFT研究（Figure 2B）。研究结果表明，L5可通过非共价分散相互作用稳定铜氢化过渡态、提高活性单体铜氢催化剂（6）的浓度的综合效应加速反应的进行。

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紧接着，作者对反应的机理进行了相关的DFT研究（Figure 3）。首先，氧化加成/还原消除串联过程需要19.6 kcal/mol的活化自由能（Figure 3A）。其次，外层解离单电子转移（DET）途径需要>30 kcal/mol的活化自由能（Figure 3B）。然而，涉及乙烯基铜中间体的直接SN2反应具有显著较低的计算势垒（ΔG⧧=13.5 kcal/mol，Figure 3C）。由于DTBM-dppf配体的空间位阻，氧化加成途径能量上不利。相反，甲基化通过直接的SN2途径进行，而不形成空间上更具阻碍性的Cu(III)中间体。

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随后，作者对底物范围进行了扩展（Figure 4）。首先，一系列含有杂环取代的内炔烃衍生物，均可与MeOTs顺利反应，获得相应的产物2c-2k，收率为53-85%，r.r.为9:1->40:1。值得注意的是，使用d3-对甲苯磺酸甲酯也可成功地进行加氢甲基化反应，可以81%的收率得到氘甲基化产物2l，r.r. > 40:1。其次，通过对反应条件的再次优化后发现，一系列一级烷基对甲苯磺酸酯，也能够顺利进行反应，获得相应的产物2m-2v，收率为45-75%，r.r.为11:1->40:1。

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紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（Figure 5）。克级规模实验，同样能够以61%收率得到产物2w。

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总结

美国麻省理工学院Stephen L. Buchwald与匹兹堡大学刘鹏课题组报道了一种铜氢催化炔烃的加氢烷基化反应，合成了一系列Z-构型的三取代烯烃，具有高度的立体选择性与区域选择性。同时，铜负载配体（copper-supported ligand）的选择对于这种转化至关重要，其中DTBM-dppf作为最佳的组合。DFT计算揭示了DTBM-取代的配体在加速炔烃铜氢化反应中发挥直接作用，涉及通过吸引分散相互作用的过渡态稳定和非活性CuH二聚体的基态不稳定的组合效应。此外，该策略还具有广泛的底物范围，可获得一系列含有医学相关杂环核的Z-构型三取代烯烃衍生物。

文献详情：

Dennis A. Kutateladze, Binh Khanh Mai, Yuyang Dong, Yu Zhang, Peng Liu,* Stephen L. Buchwald*. Stereoselective Synthesis of Trisubstituted Alkenes via Copper Hydride-Catalyzed Alkyne Hydroalkylation. J. Am. Chem. Soc.2023, https://doi.org/10.1021/jacs.3c06479