神经阻滞药物的历史和现状

一

神经阻滞药物的起源与发展

神经阻滞 的历史，可追溯到100多年前局部麻醉药物的首次发现。1850年，在Pizzaro征服秘鲁约3个世纪后，奥地利人von Scherzer将大量的古柯叶带到欧洲，从而分离出了可卡因。1884年，奥地利医生Koller首次在眼部应用可卡因实施局部麻醉，完成了第一台局麻下的临床手术。此后，使用可卡因进行局部和区域阻滞麻醉的方法迅速在欧洲和美国得到了推广。但与此同时，可卡因的毒性作用也很快为人们发现，它的副作用和成瘾性导致许多病人和医务人员的死亡，这也使局部麻醉药物的应用陷入了危机。伴随着现代有机化学的发展，纯可卡因在1891年得以合成。1891到1930年间，大量新型酯类局部麻醉药物被合成，包括托派古柯碱、优卡因、哈洛卡因、苯佐卡因和丁卡因等。此外，在1898年至1972年间，还制备了氨基酰胺类局部麻醉剂，包括普鲁卡因、氯普鲁卡因、辛可卡因、利多卡因、美皮卡因、普利卡因、埃福卡因、布比卡因、依地卡因和阿替卡因。这些药物看似比可卡因的毒性小，但它们均有不同程度的中枢神经系统（CNS）和心血管（CV）毒性。布比卡因合成于1957年，在市场上推出后其中枢神经系统和心血管毒性的病例报告也在逐步增加，这在一定程度上限制了它的临床应用。为了明确这种毒性产生的确切机制，研究者们在后续的多年间，进行了大量的实验研究，帮助我们更好地了解局部麻醉药物的药理学作用。1996新型安全的局部麻醉药物罗哌卡因正式 获批进入临床应用阶段。罗哌卡因是第一个纯左旋体长效酰胺类局麻药，目前已经广泛地应用于临床，它的副作用也明显比其他局部麻醉药物少。

二

可卡因，第一个局部麻醉药物

1530年，Francisco Pizzaro征服秘鲁后，欧洲人注意到秘鲁的一种奇妙的植物，据说这种植物的叶子在咀嚼时具有刺激性。秘鲁的原住民将这种植物视为神物，为了反映其在经济中的重要性，他们将其称为khoka，意思是植物，即后来欧洲出现的“古柯”一词。在欧洲人描述了古柯的特性和刺激作用后，奥地利人Carl von Scherzer带回了大量的古柯叶进行进一步分析。他把这些材料交给了德国化学家Albert Niemann 和 Wilhelm Lossen。1859-1860年，Albert Niemann分离出了古柯的主要生物碱，命名为“可卡因”。药理学家Karl Damian Ritter vonSchroff描述了使用可卡因后皮肤无知觉的情况，并认为这是可卡因对中枢神经产生了影响。1884年，Carl Koller在临床上首次证明了可卡因在眼部手术中的镇痛作用。

可卡因的毒性

Anrep在1880年研究了可卡因对呼吸系统的影响，在这项研究以及随后的诸多研究中，他阐述了可卡因对血液循环和呼吸系统均存在抑制作用。1885年，有报道指出可卡因存在剂量依赖性的中枢神经系统和心血管毒性反应。1885年，《医学索引》首次刊登了4篇涉及严重中枢神经系统毒性和呼吸抑制的文章。1887年，J. B. Mattison报告了30例严重的可卡因中毒案例。鉴于由可卡因的应用所导致的严重和致命中毒的发生率肯定比公布的案例高得多，因此美国医学协会成立了一个理事会，专门针对当时收集到的43例死亡病例报告进行了分析，发现其中40例是由于局部麻醉药物的直接作用导致的。为了更好的防止毒性反应的发生，随后研究者们进行了大量的动物研究。Tatum和Collins 报告指出，如果给予实验动物足量的巴比妥控制其抽搐反应，那么能够提高可卡因的致死剂量阈值，这项研究也为后续临床上应用巴比妥酸盐治疗可卡因毒性反应提供了强有力的证据。

三

低毒性的局麻药物研发迫在眉睫

中枢神经系统和心血管系统毒性反应的发生和可卡因使用的普及速度一样快，研究者最初对局部麻醉的欣喜转瞬即逝，此后局部麻醉进入了“至暗时刻”。这也促使医学界和制药企业寻找新型的、毒性较小的局部麻醉剂。药理工业主要集中于分析新描述的植物中的天然组份，以便找到可卡因的替代药物。1891年，Giesel从爪哇的古柯品种的叶子中成功地分离出托派古柯碱，但事实证明，这种物质具有与可卡因类似的毒性。后续的研发工作，主要通过对已知的局部麻醉药物（如托派古柯碱）进行结构修饰来制备新型药物，在很短的时间内研发出优卡因、哈洛卡因等。1900年，A. Eihorn制备了脂类局麻药苯佐卡因，并在1905年制备了普鲁卡因。普鲁卡因可用于浸润、传导和椎管内麻醉，副作用相对较少。现如今，由于普鲁卡因存在药效低、起效慢、作用时间短、穿透组织的能力弱等特点，已经很少被用于周围神经阻滞或硬膜外阻滞。在普鲁卡因的芳香环上进行氯取代后得到的氯普鲁卡因，使得它的起效迅速，作用时间短，主要应用于短程硬膜外麻醉，但有报道指出，氯普鲁卡因误入蛛网膜下腔可导致长时间的感觉和运动阻滞，因此它在临床的应用也逐渐减少。

丁卡因研发于1930年，是目前为止最后一个被研发的酯类局部麻醉药物。它可以配制成等比重、低比重或重比重溶液应用于椎管内麻醉，作用时间为1.5至2.5小时。此外，丁卡因还是一种有效的气道局部表面麻醉剂。

利多卡因制备于1944年，它的效力强、起效快，且适用于浸润神经阻滞、周围神经阻滞以及椎管内麻醉，因此利多卡因迅速在临床上普及。在周围神经阻滞中，1-1.5%的溶液通常能有效地产生可接受的运动阻滞，而在硬膜外阻滞中，2%的溶液似乎效果更好。自利多卡因研发问世后，所有新研发的局部麻醉剂均加入了酰胺基团。

1952年，伊福卡因问世，但这种药物会导致神经变性，从而迅速退出了市场。1963年布比卡因的出现，是局部麻醉发展史中的一个重要的里程碑。布比卡因是一种长效的局部麻醉药物，可适用于浸润、周围神经阻滞、硬膜外和蛛网膜下腔阻滞麻醉。该药物的有效浓度从0.0625%到0.5%不等。药物浓度的改变实现了运动和感觉阻滞的分离（差异性阻滞）。低浓度时，主要提供感觉阻断，而运动阻断的有效性随着浓度的增加而增加。尽管在布比卡因临床应用的前10年，发表了许多中枢神经系统的不良反应，但只有少数心血管毒性的病例被报道。1977年，Edde和Deutsch发表了第一篇关于应用布比卡因后出现严重心血管并发症的临床报告。他们观察到在注射了布比卡因的即刻，患者出现了室颤。Hodgkinson也报道了2例产科患者在硬膜外应用布比卡因后出现了惊厥的病例。Albright在1979年报告了更多心血管毒性的病例（包括1个死亡病例），并警告了应用布比卡因的潜在风险。

四

新型局部麻醉剂的发展

图1. 左旋布比卡因的结构式

（摘自 Urbanek B, Kapral S. Levobupivacain in der Regionalanästhesie. Eine systematische Ubersicht der klinischen Anwendungen [Levobupivacaine for regional anesthesia. A systematic review]. Anaesthesist. 2006 Mar;55(3):296-313. German. doi: 10.1007/s00101-005-0941-z. PMID: 16341730. ）

左旋布比卡因是从消旋布比卡因中提取的单一镜像体。 1971年Aberg等就描述了布比卡因的化学结构中有一个手性中心，因而具有立体异构现象及左旋和右旋两种镜像体。前期临床研究证实两种异构体都有麻醉活性，但是毒性作用在某种程度上却具有镜像选择性，其中左旋布比卡因的毒性反应较低，所以左旋布比卡因作为一种长效局部麻醉药被开发并应用于临床。现有的神经阻滞相关的临床实验研究提示，左旋布比卡因与布比卡因具有相似的效能 ，可以产生相似的运动和感觉阻滞，而左旋布比卡因毒性显著低于布比卡因。

图2. 罗哌卡因的结构式

（摘自Ruetsch YA, Böni T, Borgeat A. From cocaine to ropivacaine: the history of local anesthetic drugs. Curr Top Med Chem. 2001 Aug;1(3):175-82. doi: 10.2174/1568026013395335. PMID: 11895133.）

经过多年的不懈努力，1996年新型安全的局部麻醉药物罗哌卡因正式获批进入临床应用阶段。罗哌卡因是第一个纯左旋体长效酰胺类局麻药，目前已经广泛的应用于临床。罗哌卡因与布比卡因一样具有产生差异性阻断的效果，但它在低剂量时具有更好的感觉-运动分离特性。罗哌卡因的作用时间也比布比卡因稍短，药物的有效浓度在0.1-1%之间。它的副作用也明显比其他局部麻醉药物少。

五

神经阻滞的辅助用药

超声技术的进步使得周围神经阻滞越来越安全、精准，因此也逐渐被更为广泛的应用于急慢性疼痛的管理以及术中麻醉管理。尽管技术在不断的改进，但神经阻滞的临床应用依然受到药物作用时间的限制。持续性周围神经阻滞技术(CPNB)可通过将注药导管放置在目标神经或者神经丛周边来实现长时间的镇痛作用，但CPNB成本高、置管困难、存在导管相关的不良反应都使得这种方案的应用弊大于利。因此，我们更加关注那些能够延长局部麻醉药物作用时间的佐剂。佐剂的联合应用，能够很大程度上降低局麻药物的剂量依赖性不良反应（虽不能完全消除）。目前常用的佐剂包括血管收缩剂（如1∶200 000、1∶400 000肾上腺素）、皮质类固醇激素（如地塞米松）、NMDA拮抗剂（氯胺酮）、新斯的明、碳酸氢钠等。局部麻醉药中添加佐剂，在保障安全的前提下也能够延长局部麻醉药的作用时间。

六

结语

局部麻醉药物的发现和发展历史始于可卡因时代，新药的应用也导致了中枢神经系统和心血管方面的毒性作用的发生。在布比卡因之前，这种毒性作用总是在临床应用之后被发现和察觉。布比卡因的应用史具有特殊的意义，它很好的阐释了一种药物的临床使用经验如何限制了其自身的临床应用。其CNS和CV毒性的临床经验也很好的促进了局部麻醉药毒性机制方面的动物实验和生物医学实验研究。在这一领域的不断研究使人们认识到特定立体异构体的药物属性优势，从而获得了一种新型安全的局麻药——罗哌卡因。现如今，配合各种先进的影像引导技术以及神经阻滞佐剂的应用，未来的神经阻滞技术必将为患者提供更多的安全性和舒适性。

参考文献

1. Edinoff Amber N,Fitz-Gerald Joseph S,Holland Krisha, et al. Adjuvant Drugs for Peripheral Nerve Blocks: The Role of NMDA Antagonists, Neostigmine, Epinephrine, and Sodium Bicarbonate .Anesth Pain Med, 2021, 11: e117146.

2. Ruetsch Y A, Böni T, Borgeat A. From cocaine to ropivacaine: the history of local anesthetic drugs. Curr Top Med Chem, 2001, 1: 175-82.

3. Domenichiello AF, Ramsden CE. The silent epidemic of chronic pain in older adults. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.2019,93,284-90

4. Allegri M, Clark MR, De Andres J, et al. Acute and chronic pain: Where we are and where we have to go. Minerva Anestesiol.2012;78(2):222–35.

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