Science之后，首医大贾旺、李德岭/斯坦福鲍哲南院士合作再发Nature Biomedical Engineering！

现代神经外科以精准作为终极目标，需要多种高科技技术的不断助力。在显微神经外科中，通过术中持续识别神经解剖结构来维持神经的结构和功能完整性至关重要。

为此，首都医科大学附属北京天坛医院贾旺教授、李德岭副教授和斯坦福大学鲍哲南院士合作报告了利用柔软且可拉伸的有机电子材料进行连续术中神经生理学监测的可翻译系统的开发。该系统使用低阻抗和低模量的导电聚合物电极在显微手术期间连续记录近场动作电位，与用于术中神经生理学监测的手持式临床探头相比，提供更高的信噪比并减少侵入性，并且可以进行多路复用，从而允许用于在没有解剖标志的情况下精确定位目标神经。与商业金属电极相比，神经生理学监测系统可以提高大鼠肿瘤切除手术后的术后预后。在显微手术期间连续记录近场动作电位可以在整个手术过程中精确识别神经解剖结构。相关研究成果以题为“Soft and stretchable organic bioelectronics for continuous intraoperative neurophysiological monitoring during microsurgery”发表在最新一期《Nature Biomedical Engineering》上。

值得一提的是，2023年3月25日，斯坦福大学鲍哲南院士团队蒋圆闻博士、张智涛博士、天津大学胡文平教授团队王以轩副教授、首都医科大学附属北京天坛医院贾旺教授、李德岭合作，创新采用分子设计新策略，研制出一种由仅有2微米大小的电极点组成的新型柔性电极，在手术中放到大脑上，可以帮助医生精确地“看”到大脑的神经核团、功能区，可以最大限度保护患者的大脑功能、减少致残致死情况。相关论文以“Topological supramolecular network enabled high-conductivity, stretchable organic bioelectronics” 为题，发表在《Science》杂志。

【设计策略】

原则上，神经外科手术期间连续监测近场电位将是评估神经功能和改善预后的理想方法（图1a）。然而，在实践中，在整个手术过程中进行稳定、高质量的监测是非常具有挑战性的。这是因为高度复杂且脆弱的神经网络要求神经接口电极具有多个通道和高机械顺应性，同时具有稳健的接触。此外，这些手持式电极只能在手术期间间歇性使用，使得它们不适合连续监测（图1b）。

为此，研究人员描述了植入柔软且可拉伸的导电聚合物电极的手术方案。使用这种方法，他们在临床前动物模型的整个VS切除过程中以最小的侵入性实现了耳蜗神经动作电位（CNAP）的稳定记录（图1c）。

图 1. 软 PEDOT 电极相对于传统手持式探头在术中神经生理学监测方面的优势

本研究论文的逻辑框架：（1）建立基于软聚（3,4-乙撑二氧噻吩）（PEDOT）电极的临床可移植手术程序，并演示相邻神经之间的局部识别；(2)验证与商用圆珠电极相比，信号质量和响应时间得到改善；(3)验证可靠且一致的长期监测；(4)软电极微创性验证；(5)术后预后改善的证明。

【可移植的外科手术】

PEDOT电极就可以自然地贴合神经复合体，并实现紧密的组织-电极接触（图2a），同时该设备可以通过乙状结肠后入路轻松植入人体颅骨中，以暴露面-听神经复合体（图2b）。通过刺激单个神经，研究人员可以根据诱发反应轻松识别目标神经（图2c-e），为术中神经识别铺平道路。

图 2. 用于舒适神经接口的软 PEDOT 电极

【提高信号质量和持续监控】

使用商业针电极监测远场（BAEP），PEDOT装置用于监测近场（CNAP），作者首先表明在开颅手术之前和之后都可以可靠地记录BAEP和CNAP（图3a-e）。术前和术后记录之间的信号幅度和延迟的边缘差异证实了显微手术期间对听力的损害最小。然而，当比较CNAP和BAEP信号时，CNAP的平均幅度约为15µV，而BAEP由于其远场性质而只有约300nV（图3f），作者故意使用剥离器拉动神经并检查BAEP或CNAP的动态变化，结果进一步证明了该设备能够在60分钟的整个神经外科手术过程中执行连续的术中CNAP监测，同时捕获所有神经牵拉事件。此外，为了强调该软电极在记录CNAP方面的优势，作者还使用了临床上可用的圆珠探头进行相同的应用（图3c,d）。

图 3. 用于术中 CNAP 监测的软 PEDOT 电极

为了模拟整个手术过程中可能发生的事件，作者在2小时内每30分钟拉动神经一次，并监测PEDOT和Au电极记录的CNAP信号。在这种情况下，使用Au记录的CNAP振幅随着时间的推移显示出大幅衰减，甚至在2小时后无法捕获任何神经反应，而PEDOT电极仍然能够以几乎恒定的波形一致地记录CNAP（图4a-f）。另一方面，由于在自由基引发的交联反应过程中聚轮烷交联剂和弹性体基材(苯乙烯-丁二烯-苯乙烯(SBS))之间的共价连接，以及聚轮烷网络的高交联密度，PEDOT层仍然牢固地粘附在下面的基材上，从而具有出色的外部划痕和摩擦耐受性（图4g，h）。

图 4. 用于可靠且一致的长期 CNAP 监测的软 PEDOT 电极

【微创无神经损伤】

除了PEDOT优异的电学特性能够稳定记录CNAP信号外，CINM电极的另一个理想的方面是微创性地保留神经功能。由于SBS弹性体的低模量，该软电极可以安全地与神经组织集成，而不会造成明显的听力损失（图5a-g）。此外，该设备具有长期生物相容性（图5i，j）。

图 5. 软 PEDOT 电极具有微创性，不会引起神经损伤

【最佳术后预后】

使用PEDOT电极执行CINM，作者能够在机械接触时立即捕获诱发的神经反应，从而防止手术操作造成进一步的损伤。在这种情况下，由于肿瘤切除后神经结构的损伤最小，手术后肌电图振幅明显较高（图6）。

图 6. 使用软 PEDOT 电极改善术后预后

【小结】

通过开发一种基于软低阻抗导电聚合物的临床可部署生物电子设备，本文实现了在肿瘤切除手术期间以高信噪比和微创性连续记录近场动作电位，从而显着降低动物模型的术后发病率。此外，该系统可以轻松地多重用于术中神经隔离，从而可以在整个轨迹中精确定位感兴趣的神经，这是神经无创解剖的另一个关键进展。使用这些CINM模式与局部神经刺激相结合，作者进一步证明了该方法在各种神经外科手术后恢复正常功能方面的有用性。

总的来说，CINM与发达的显微神经外科技术相结合，对于预防手术期间的神经损伤具有重要价值。展望未来，进一步开发具有高效神经刺激和记录方式的长期稳定、高分辨率、柔软和可拉伸的电极阵列应该能够在更复杂的外科学科中成功应用，甚至用于长期和闭环疾病管理。

来源：高分子科学前沿

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