上海
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结直肠癌（CRC）的发病率和死亡率均呈逐年上升的趋势。在新诊断为CRC的患者中，20%有远处转移。转移性CRC（mCRC）的5年生存率低于20%。RAS突变、微卫星稳定的mCRC具有免疫抑制微环境和对免疫治疗应答率低。既往研究显示，化疗和抗血管生成治疗可潜在促进免疫治疗应答。
近期发表于《柳叶刀》子刊eClinicalMedicine的一项研究，在RAS突变、微卫星稳定、不可切除的mCRC患者中，评估了信迪利单抗联合贝伐珠单抗、奥沙利铂和卡培他滨一线治疗的初步抗肿瘤活性和安全性。结果显示，经治疗后，患者客观缓解率（ORR）达84%且安全性可控。该研究共同通讯作者为：浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授、丁克峰教授。
截图来源：eClinicalMedicine
这是一项在中国开展的开放标签、单臂、2期试验，在2021年4月~2021年12月期间纳入25例RAS突变、微卫星稳定、不可切除的mCRC患者，并将其分配接受信迪利单抗（200 mg，第1天）联合贝伐珠单抗（7.5 mg/kg，第1天）、奥沙利铂（135 mg/m2，第1天）和卡培他滨（1 g/m2，第1~14天）治疗，每21天为1周期。最多给予8个疗程的诱导治疗。出现客观缓解或疾病稳定的患者将在每个21天周期中继续接受上述除奥沙利铂外的方案进行维持治疗，直至确认疾病进展、死亡、不可接受的毒性或撤回知情同意。主要终点包括ORR和不良事件。次要终点包括疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）。此外，研究者还进行了生物标志物分析，以确定治疗反应良好的潜在预测因素。
2例（8%）患者显示完全缓解（CR），19例（76%）患者为部分缓解（PR），4例（16%）患者病情稳定。ORR达到84%（95% CI，63.9~95.5），DCR为100%（95% CI，86.3~100）。
全分析集患者的中位PFS为18.2个月（95% CI, 8.93~NA），而符合方案数据集患者的中位PFS为9.9个月（95% CI, 6.5~NA）。数据截止时，有7例患者仍在接受维持治疗。
在所有级别中，最常见的治疗相关不良事件（TRAE）为贫血（21/25，84%）、中性粒细胞减少（20/25，80%）和手足综合征（14/25，56%）。最常见的3级或4级TRAE为中性粒细胞减少（3/25，12%）和丙氨酸转氨酶升高（2/25，8%）。未发生5级不良事件。
在生物标志物的探索中，5例患者经治疗后可表现为TTN/OBSCN“双重打击”，治疗后肿瘤组织中拷贝数变异负荷较基线显著下降。此外，经分析显示，CR/PR患者肿瘤免疫微环境细胞浸润优于非CR/PR患者，PFS长（≥12.5个月）组优于PFS短组。
总的来说，信迪利单抗联合贝伐珠单抗、奥沙利铂和卡培他滨作为一线治疗，在RAS突变、微卫星稳定、不可切除的mCRC中表现出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。探索性生物标志物评估分析显示，部分RAS突变、微卫星稳定患者在治疗后转变为“免疫热”亚型。
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参考资料
[1] Xuefeng Fang, et al., (2023). Sintilimab plus bevacizumab, oxaliplatin and capecitabine as first-line therapy in RAS-mutant, microsatellite stable, unresectable metastatic colorectal cancer: an open-label, single-arm, phase II trial. eClinicalMedicine, DOI:https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2023.102123
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