单体药理-中科院1区：澳门大学癌症中心揭示高三尖杉酯碱阻断整合素α5/β1-FAK/Src轴抑制膀胱癌

【写在前面】：本期推荐的是由澳门大学卫生科学学院癌症中心、教育部澳门大学精准肿瘤前沿科学中心、澳门大学健康科学学院生物医学系、澳门大学中医药质量研究国家重点实验室和中国医学科学研究所等研究团队合作近期发表于Pharmacological Research(IF9.3）的一篇文章，揭示高三尖杉酯碱失活整合素α5/β1-FAK/Src轴抑制膀胱癌症生长：一种新的药物应用策略。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Inhibition of bladder cancer growth with homoharringtonine by inactivating integrin α5/β1-FAK/Src axis: A novel strategy for drug application

免疫检查点抑制剂和FGFR蛋白酪氨酸激酶抑制剂的应用在膀胱癌症治疗中取得了巨大突破。然而，药物反应不足和耐药性会影响治疗的成功结果。新药进入市场的开发周期长，成本高，成功率低。重新利用先前美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物并使用新的药物发现策略可能是一种最佳方法。高三尖杉酯碱（HHT）在中国用于血液系统恶性肿瘤已有40多年的历史，大约10年前获得美国食品药品监督管理局的批准。许多研究表明，HHT有效地抑制了几种类型实体瘤的发展，尽管其潜在的作用机制尚不清楚。在这项研究中，我们研究了HHT活性抑制膀胱癌症生长的机制。我们首先将HTT与目前临床上用于治疗癌症的药物进行了比较。HHT表现出比顺铂、卡铂和阿霉素更强的抑制活性。我们的体外和体内数据表明，在纳摩尔浓度范围内，HHT抑制膀胱癌症细胞的增殖、集落形成、迁移和细胞粘附，并诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞。此外，我们发现HHT处理可以通过失活整合素α5/β1-FAK/Src轴来下调MAPK/Erk和PI3k/Akt信号通路。HHT诱导的活性减少了细胞与ECM的相互作用和细胞迁移，从而抑制了肿瘤转移的进展。总之，HHT作为一种抗癌剂显示出巨大的潜力，可以作为癌症的联合治疗策略。

图文摘要

【前言】

膀胱癌症是全球第十大最常见的癌症，据估计，2020年膀胱癌症新增病例超过573000例，死亡213000例，其中大多数发生在人类发展指数非常高的国家。癌症作为世界范围内最常见的疾病之一，尤其是改善治疗效果，引起了人们的广泛关注。尽管在过去三十年中，癌症治疗取得了一些进展，但免疫检查点抑制剂和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）蛋白酪氨酸激酶抑制剂的应用在过去几年中受到了显著阻碍。尽管癌症治疗取得了令人鼓舞的突破，但由于低反应率、耐药性和耐受性，很大一部分患者的治疗失败。这种疾病的不良预后是阻碍癌症治疗取得显著进展的最难以克服的障碍。

高三尖杉酯碱（HHT）是20世纪70年代首次从三尖杉酯中分离出来的一种植物来源的生物碱，在中国已被广泛用于慢性粒细胞白血病（CML）、急性髓细胞白血病（AML）和骨髓增生异常综合征，并于2012年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）有耐药性和/或不耐受性的成人CML患者。据报道，HHT在血液系统恶性肿瘤中的作用机制是抑制蛋白质翻译。此外，与短半衰期细胞存活和增殖相关的几种蛋白质，如Bcl-2家族的蛋白质，其水平随着HHT治疗而降低，其损失可能与HHT诱导的细胞凋亡有关。除血液系统恶性肿瘤外，HHT及其类似物已被证明在体外和体内有效抑制各种类型实体瘤的增殖，包括结直肠癌癌症、癌症、肝细胞癌和癌症。然而，很少有报道阐明HHT对膀胱癌症的影响及其潜在机制。本研究探讨了HHT在体内外抗癌症的能力。在纳摩尔浓度范围内，HHT抑制三种类型的膀胱癌症细胞系的集落形成和增殖，并诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞。此外，HHT还影响细胞迁移和细胞粘附能力，这有助于抑制肿瘤转移。因此，我们进一步详细研究了HHT的潜在机制。HHT处理对整合素α5/β1-FAK/Src轴的失活导致MAPK/Erk和PI3k/Akt信号通路的下调。

【结果部分】

1.HHT抑制膀胱癌症细胞系的集落形成和增殖。

2.HHT诱导膀胱癌细胞系凋亡。

3.HHT诱导膀胱癌细胞系的细胞周期阻滞。

4.HHT抑制与MAPK/ERK和PI3K/AKT信号通路相关的细胞增殖，并影响HT1376细胞系的细胞迁移和粘附能力。

5.HHT通过灭活整合素α5/β1来下调FAK/Src。

6.HHT通过灭活整合素α5/β1-Fak/Src轴来抑制细胞增殖、细胞粘附和细胞迁移。

7.HHT在体内抑制HT1376肿瘤的生长。

8.图文摘要。HHT潜在的抗膀胱癌发病机制及相关信号通路示意图。

【结论与讨论】

总之，本研究首次从“肠-肝-肾”轴的角度，基于“功效组分”研究策略，综合应用16S rRNA测序技术和1H NMR代谢组学，研究了XYS的抗抑郁作用和配伍性。我们通过多种策略和方法的联合应用，证明了XYS的总体效果，其功效组的协同效应起到了一定作用。目前的研究结果证实了中药方剂配伍的科学内涵和深刻内涵。此外，本研究表明，“肠-肝-肾”轴、“功效组分”策略、基于16S rRNA测序的微生物组和基于1H NMR的代谢组学为系统性疾病的多系统联系和中药方剂配伍的深刻内涵提供了深入而全面的理解。

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