Nature：一起学习最新激活下丘脑-垂体-肾上腺轴的神经机制

禁食会引发行为、生理和代谢反应，这些反应对生存至关重要。其中之一是下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的激活，它增加了血液中肾上腺糖皮质激素（GC）的水平——人类的皮质醇和啮齿动物的皮质酮。这种适应性反应有助于防止禁食引起的血糖下降。禁食期间，当在肾上腺功能降低的人类或在啮齿动物中GC功能被阻断时，这种反应的缺乏会损害关键的代谢反应，导致低血糖。尽管HPA轴的禁食激活很重要，但其机制尚不清楚。

近日，美国哈佛医学院贝斯以色列女执事医疗中心Bradford B. Lowell研究团队在Nature发表研究，该团队发现禁食激活下丘脑中表达刺鼠相关肽（AgRP）神经元，进一步触发并诱导的HPA轴激活。

1、AgRP神经元激活HPA轴

禁食后会强烈激活HPA轴，并且与瘦素水平呈负相关。研究人员发现在24小时禁食的小鼠中血浆皮质酮水平强烈升高，并被瘦素所抑制。由于禁食和低瘦素会增加AgRP神经元的活性，那么AgRP神经元活性的增加是否导致了血浆皮质酮的增加？采用化学遗传学激活/抑制ARC中Agrp神经元，结果发现在随意喂养的动物中，AgRP神经元的激活显著增加了血浆皮质酮[Fig.1c]。而抑制AgRP神经元则完全阻断了禁食后皮质酮的增加[Fig.1d,e]。由于GC的释放通过HPA轴的逐步激活而发生，研究人员通过光纤记录Agrp激活/抑制后PVHCRH活性得到一致的结果[Fig.1]。总之，AgRP神经元通过HPA轴驱动皮质酮的释放。

Figure 1 禁食期间AgRP神经元驱动HPA轴的激活

2、HPA轴的激活与饥饿无关

接下来，研究人员发现单纯地刺激PVH、BNST和LH中的AgRP末端，均会导致血浆皮质酮的增加[Fig.2c]。而且，巧合的是，激活HPA轴的AgRP神经元投射，即对BNST、LH和PVH的投射，也被证明会导致饥饿。那么是否是饥饿本身的刺激（一种厌恶的动机驱动状态），实际上导致了HPA轴的激活？为此，作者通过抑制PVH MC4R神经元（这些神经元被AgRP神经元抑制时，会引起饥饿），发现增加了食物摄入量，但不影响血浆皮质酮[Fig.2a-c]。因此，饥饿本身不会激活HPA轴。相反，HPA轴激活必须是AgRP神经元的一种独特作用，它独立于下游PVH Mc4r饱腹神经元的能力。

上面结果似乎表明PVH、BNST和LH均能激活HPA轴。但众所周知，HPA轴的顶点CRH神经元仅位于其中一个下游位点PVH中。于是研究人员推测Agrp神经元向BNST、LH和PVH的投射中存在足够程度的侧支，并通过示踪证实了这一点[Fig.2d,e]。

Figure 2 AgRP神经元通过投射到PVH调节HPA轴

3、AgRP神经元去抑制PVHCrh神经元

AgRP神经元只释放抑制性神经递质（γ-氨基丁酸（GABA）、神经肽Y（NPY）和AgRP），因此不太可能通过直接刺激PVHCrh神经元来激活HPA轴。AgRP神经元可以通过抑制中间的、具有调节活性的GABA能传入来激活PVHCrh神经元。结果主要发现，AgRP神经元释放的GABA并作用于GABA-B-Rs可能在HPA轴的激活中比NPY发挥更大的作用，当GABA长期缺乏时，NPY可以在一定程度上进行补偿[Fig.3]。GABA和NPY之间的过剩确保对禁食状态的重要适应作用。

Figure 3 GABA和NPY是AgRP神经元调节HPA轴所必需的

4、GABA能BNST轴突末端受到抑制

BNST被认为是HPA轴活性的关键调节剂，尤其是前腹侧BNST已被证明对HPA轴起抑制性制动作用。那么，PVHCrh神经元的GABA能输入的来源是否是BNST？研究人员发现，末端抑制BNSTvGAT→PVH神经元会强烈刺激血浆皮质酮水平[Fig.4i]。因此，抑制BNSTvGAT→ PVH能去抑制PVHCrh神经元并强烈激活HPA轴。此外，光刺激AgRP神经元快速而显著地抑制BNST→PVH突触的GCaMP信号，在刺激停止后恢复[Fig.4l-n]。因此，AgRP神经元通过突触前抑制投射到PVH中的BNST神经元末端，从而去抑制PVHCrh神经元。

Figure 4 AgRP神经元的突触前抑制作用

总结

本文中，通过确定AgRP神经元驱动HPA轴，提供了禁食诱导GC释放的神经机制。通过AgRP神经元的一种新机制，它们将GABA释放到PVH中，通过去抑制作用减少对PVHCrh神经的GABA能输入。此外，BNSTvGAT神经元的突触前末端是AgRP神经元的特异性靶点，这会导致PVHCrh神经元的去抑制，从而驱动它们的活性和皮质酮的激增。

总之，该研究揭示了AgRP神经元在能量不足时发挥关键适应性作用中的重要机制。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-023-06358-0

参考文献

Douglass, Amelia M et al. “Neural basis for fasting activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis.” Nature, 10.1038/s41586-023-06358-0. 26 Jul. 2023, doi:10.1038/s41586-023-06358-0

编译作者：Young（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）