推动中国罕见疾病自然史研究，CDE发布指导原则

▎药明康德内容团队报道

7月27日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，为推动和规范中国罕见疾病的疾病自然史研究，提供可参考的技术规范，CDE组织制定了《罕见疾病药物开发中疾病自然史研究指导原则》，经中国国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。（点击文末“阅读原文”查看指导原则全文）。

一、背景

疾病自然史是指在未经干预的情况下，疾病从发生到进展，直至稳定、痊愈或者恶化并导致个体死亡或永久性功能丧失的预后和转归过程。对疾病自然史的深入研究和全面了解，是人类认识疾病，并对疾病进行诊断、治疗以及开展药物研发的基础。在中国，虽然目前已建立一些患者登记数据库，获得了部分罕见疾病的病史信息，但是由于现有罕见疾病患者登记数据库自身的局限性，可用且可靠的疾病自然史信息仍然十分有限。本指导原则旨在结合中国罕见疾病研究现状，提出符合中国研发实践的罕见疾病药物开发中疾病自然史研究的考虑要点。

二、疾病自然史研究定义

疾病自然史研究是指预先设计、旨在增加对疾病了解（包括疾病发展和转归）的观察性研究，其目的是识别人口统计学、遗传、环境和其他因素（例如治疗方式、用药等）与疾病的发展和结局的关系。

疾病登记系统是获得疾病自然史研究数据的常用平台，但两者并不完全等同，周密设计的疾病自然史研究可以通过可靠的疾病登记系统予以有效实施，反之，良好实施的疾病自然史研究也有助于提升登记系统数据的数据质量。

三、疾病自然史研究的作用

疾病自然史研究在医疗实践中广泛应用，并为制定和优化临床诊疗方案等提供重要依据。在药物研发方面，疾病自然史研究有助于全面和深入理解疾病发展的全过程，准确识别疾病发展中敏感且重要的变化因素，在新药研发各个阶段和环节发挥重要作用。

1、识别特定患者人群：精巧设计的疾病自然史研究有助于精准定位特定的潜在获益人群，同时，可以按照疾病进展、恶化程度以及最终预后判断临床治疗需求的紧迫性，规划研究人群的优先级，制定科学合理的整体研发策略。

2、助力研究设计：在确定潜在获益患者人群的基础上，进一步确定其症状、体征以及实验室检查（包括影像学等）的变化情况，了解其进展模式（受累器官、受累数量和程度分级等），上述信息可作为重要依据指导临床研究方案中入排标准、干预阶段、试验持续时间、研究终点和随访数据采集时间点的合理选择。

3、识别和开发生物标志物：疾病自然史研究有助于识别或指导开发生物标志物，用于药物开发过程的疾病诊断、病程监测、治疗反应预测，或有助于指导患者的用药选择和药物剂量选择。此外，通过疾病自然史研究而发现的一些生物标志物，经验证后还可能作为临床试验的终点或替代终点。

4、评估和建立临床结局评估工具：临床结局评估是描述或反映个体感受、功能、疾病进展或生存状况的重要工具。临床结局评估可在试验期间用于评估药物的临床获益（包括疗效和安全性）。

5、作为外部对照数据：罕见疾病药物研发的难点之一在于受试者少，难以开展大样本量的对照研究；此外，对于一些尚无有效治疗手段的罕见疾病，临床试验过程中，研究者希望受试者有更多接受潜在有效治疗的机会，开展与安慰剂对照的研究可行性较低。因此，在罕见疾病药物研发中，疾病自然史研究数据可作为外部对照数据用于评价药物的疗效。

6、其他应用场景：通过实施规范的研究，疾病自然史研究还可以有助于提高医护团队对疾病的认知；辅助罕见疾病的诊断和加快新药临床试验入组；促进患者对当前诊疗标准和临床实践的理解，促进医护人员或药物研发人员了解患者需求，并不断改善和提高临床管理能力等。

四、疾病自然史研究类型

观察性研究大致可分为队列研究、病例对照研究和横断面研究。其中，队列研究通常收集纵向数据，分析干预或暴露因素以及其他因素对结局的影响，是一个由因到果的推断过程，是疾病自然史研究中的主要研究类型。队列研究又分为回顾性队列研究、前瞻性队列研究和回顾前瞻性队列研究。

参考资料：

[1] 国家药监局药审中心关于发布《罕见疾病药物开发中疾病自然史研究指导原则》的通告（2023年第43号）. Retrieved Jul 27 , 2023. From https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/beef37b41b0a2d10b72ba1465a7a19e1

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