Research | 美国德州理工大学/南京大学李桂根团队 聚集诱导不对称合成和不对称催化

来源：“Research科学研究”微信公众号

美国德州理工大学/南京大学李桂根团队报道了一种控制手性的新方法- 利用手性聚集体进行不对称合成（AIAS）和不对称催化（AIAC）。该方法不同于已报道的五种不对称合成方法：手性辅基、手性试剂，手性溶剂和手性催化剂。这五种方法基本上都基于反应溶液中自由单个分子（individual molecules）的反应行为。同时，聚集诱导不对称催化（AIAC）方法不同于传统的均相催化（homogeneous catalysis，单个分子行为）和异相催化（heterogeneous catalysis）。而是介于两者之间的一种新型的不对称催化类型。AIAS是通过手性辅基原料的聚集，AIAC是通过手性催化剂的聚集达到控制手性的目的。两种新方法都可以利用低毒或者无毒溶剂进行反应，并且可以达到提高立体选择性或者控制相反手性构形的目的。

该工作不仅提出了新概念，并且通过分子聚集的直接观察和证据证实了其存在于AIAS和AIAC反应过程。相关成果以“Aggregation-Induced Synthesis（AIS）：Asymmetric Synthesis via Chiral Aggregates” 和“Aggregation-Induced Catalysis： Asymmetric Catalysis with Chiral Aggregates”为题发表在Research上。

Citation：

Tang Y, Wang Y, Yuan Q, Zhang S, Wang JY, Jin S, Xu T, Pan J, Surowiec K, Li G. Aggregation-Induced Catalysis: Asymmetric Catalysis with Chiral Aggregates. Research 2023; 6: Article 0163. https://doi.org/10.34133/research.0163

Rouh H, Tang Y, Xu, T, Yuan Q, Zhang S, Wang, J-Y, Jin S, Wang Y, Pan Y, Wood HL, McDonald JD, Li G. “Aggregation-induced synthesis (AIS): Asymmetric synthesis via chiral aggregates,” Research 2022, Article 9865108.

https://spj.sciencemag.org/journals/research/2022/9865108

研究背景

手性化合物不对称合成自发现以来一直是化学领域的研究热点，特别是在药物合成方面，控制手性药物的对映选择性具有重要意义。诺贝尔化学奖多次授予该领域，比如，在2001年诺贝尔化学奖授予威廉-S-诺尔斯、野依良治和K-巴里-沙普利斯以表彰他们在不对称氢化反应和不对称氧化反应之后，2021年诺贝尔化学奖又授予在了不对称有机小分子催化领域作出杰出贡献的本亚明-利斯特和戴维-麦克米伦。在进行传统的不对称合成和不对称催化反应时，如果想得到相反的手性控制，往往需要改变手性辅基、手性试剂，手性溶剂和手性催化剂的手性。合成相反手性原料需要耗原料，耗时，耗人力，并产生更多的废物。在环保友好和节能方面往往不尽如人意。同时，以上方法大多依靠有毒有机溶剂。降低有毒有机溶剂的用量一直是有机和药物合成的主要目标之一。2022年美国德州理工大学/南京大学李桂根团队提出了一种新型的催化体系-聚集诱导合成（AIS），在GAP（Group-Assisted Purification）官能团的辅助下，仅依靠调控极性溶剂（EtOH）和非极性溶剂之间的比例就能控制反应的不对称催化方向以得到不同立体构性（R或S）为主的官能化的苯并二氢呋喃。

研究进展

该团队基于之前不对称聚集诱导合成的结果，以K-巴里-沙普利斯的不对称双羟基化反应为反应模型，通过调控反应体系中极性溶剂与非极性溶剂的比例来增强反应体系中手性聚集体（DHQD）2PHAL或（DHQ）2PHAL配体的聚合。其初步研究结果表明通过提高反应体系中极性溶剂-水的比例，手性聚集体聚集现象更为明显，其结果能直接作用到产物的对映选择性上（表1）。

表1 以（DHQD）2PHAL为手性聚集体的不对称聚集催化反应结果

从曲线图中可以清晰地看出产物对映选择性（ee%）随着水在混合溶剂体系中比例增加而显著提升（图1）。

图1 产物对映选择性与溶剂比例变化的曲线图

由于（DHQD）2PHAL或（DHQ）2PHAL的乙基在奎宁环C（sp3）手性中心的手性环境有所不同，该团队又研究了以（DHQ）2PHAL为手性聚集体，探讨了该反应对产物2a和2b对映选择性的影响。同时也研究了以（DHQ）2PHAL为手性聚集体，其对末端取代的反式苯乙烯为反应物的结果（表2）。

表2 以（DHQD）2PHAL或（DHQ）2PHAL为手性聚集体的不对称聚集催化反应结果

当底物的β位存在甲酯时，产物的选择性通过调控可以高达97：3（RR：SS），同时对映选择性（ee%）和溶剂比例的增幅关系可以通过曲线图清晰地表明出来（图2）。

图2 以（DHQD）2PHAL或（DHQ）2PHAL分别为手性聚集体时产物对映选择性与溶剂比例变化的曲线图

动态光散射（DLS）实验证明了增加混合溶剂的极性会影响手性聚集体的粒度分布，随着溶剂极性的增大手性聚集体最大可到达6540nm（图3）。同时动态光散射实验也证明了在相同的溶剂比例下，手性聚集体在溶剂中是随时间的变化而逐渐形成的（图4）。

图3 动态光散射实验证明溶剂极性对手性聚集体的影响

图4 动态光散射证明手性聚集体随时间推移逐渐形成

（DHQD）2PHAL或（DHQ）2PHAL的发光研究表明两个配体在THF和水的混合溶剂里，发光强度会随着混合溶剂中水含量的提升而增强，特别是当水的含量提升到60%时，（DHQD）2PHAL的发光强度可以达到780。通过聚集诱导发光现象（AIE）也可以证明手性聚集体会受到溶剂极性的影响（图5）。

图5 （DHQD）2PHAL和（DHQ）2PHAL的光学性质研究

同时该团队发现随着混合溶剂中溶剂极性的提升，（DHQD）2PHAL或（DHQ）2PHAL的旋光度也会发生改变，这一结果验证了该团队近期提出的聚集诱导偏振光概念（AIP）——手性聚集体会随着混合溶剂极性的提升而展现出增强的左偏振光或者右偏振光（图6）。

图6 （DHQD）2PHAL和（DHQ）2PHAL聚集诱导偏振光概念

最后，该聚合诱导的不对称催化策略在其他反应中也显示出良好的效果。例如，在含有四氢呋喃和水的相同共溶剂体系中，1,3-二苯基异苯呋喃和（E）-丁-2-烯醛之间的有机催化不对称Diels-Alder反应通过增加fw值对映异构体具有相反的对映选择性。结果表明，该聚合体系具有明显的内/外选择性，与使用相同催化剂（S）-5-苄基-2,2,3-三甲基咪唑烷-4-酮的聚合体系不同。通过将Diels-Alder生成物转化为相应的亚胺非对映异构体，明确了对映选择性。如图7所示，对映体选择性控制在0.76：0.24，v-THF：v-H2O的比值为3.17：1.0。然而，当v-THF：v-H2O的比例达到0.72：1.0时，对映体选择性逆转为0.42：0.58。

图7 Aggregation-induced catalysis on organocatalytic asymmetric Diels-Alder reaction

未来展望

该种新型手性聚集体诱导的不对称催化合成方法，在不改变原料手性的情况下，仅通过调配混合溶剂比例就能提高产物对映选择性，或获得相反手性的产物。为有机不对称方法学和工业手性药物生产提供了一种新的更为绿色环保的新思路和新方法。此外，该方法将对以水为主要体系的生物催化（尤其生物酶催化）等领域产生重要的影响。

作者简介

李桂根，美国德州理工大学最高荣誉教授（Paul Whitfield Horn Distinguished Professor）和南京大学合作教授。中国国家级特聘专家和杰出青年基金获得者（B类）。1995年至1997年美国Scripps研究所博士后工作期间，对K. Barry Sharpless的2001年诺贝尔化学奖课题-Catalytic Asymmetric Aminohydroxylation（SAA反应）-起到关键作用。李桂根共发表论文380余篇，h-Index=65，多次入选“中国高被引学者”和美国斯坦福大学发布的2021-2022年全球前2%顶尖科学家榜单（World's Top 2% Scientists 2022）。主要学术贡献：（1）向标手性，多层柔性折叠手性，多层柔性折叠手性高分子，多层pseudo C2对称性。（2）新型手性辅基和GAP（Group-Assisted Purification）化学（无柱层析合成）。（3）过渡金属催化烯烃/炔烃的胺卤化和双胺化反应。（4）聚集诱导合成（aggregation-induced synthesis，AIS）和聚集诱导不对称合成（aggregation-induced asymmetric synthesis，AIAS）；聚集诱导催化（AIC）和聚集诱导不对称催化（AIAC）。（5）高分子和小分子的聚集诱导旋光（aggregation-induced polarization，AIP）。在美国成功创立GAP化学公司（已经在2022年被成功收购）。