大有搞头的犬MMVD B2期

作者：肖园

一、背景介绍

犬MMVD（粘液瘤样二尖瓣疾病）是大家天天见的心脏病，虽然如此常见，但学术界对它的研究热度一直居高不下。说到MMVD，很多人首先想到的药物就是匹莫苯丹，且匹莫苯丹要在MMVD的B2期开始使用。这个新出现的亚分期，正是来源于非常经典的“EPIC”试验（2016年发表于JVIM，DOI: 10.1111/jvim.14586）。这项试验设定了左心明显增大的标准：①LVIDDN（左心室舒张末期内径的体重校正值）≥1.7 且②LA:Ao≥1.6 且③ VHS > 10.5，其中最重要是能满足前两项超声数据。满足标准的患犬，使用匹莫苯丹的比不使用的中位生存期长15个月，可以说是相当够劲！为此，2019年的MMVD诊治共识纳入了这些左心增大的标准，满足标准的患犬进入新的B2分期，推荐开始使用匹莫苯丹。

B2期出现的短短数年，已经造福了无数的患犬和主人。但近期也有专家针对B2期分期的准确性发出质疑（笔者注：并非质疑匹莫苯丹的有效性），比如来自UC Davis的Lance C. Visser提到：EPIC对于B2期的界定标准虽然用起来挺方便，但它只是从心脏的结构形态出发，并未涉及对心脏功能、二尖瓣返流的评估，这就有点像我们评估犬的肺动脉狭窄，只看右心室的肥厚程度，而不评估狭窄处的湍流速度。显然，这样的评估不够准确、全面。甚至是在心脏的结构评估方面，EPIC的标准也有时候不那么准，因为有些犬LA:Ao≥1.6但左房实际没有增大，或者LVIDDN≥1.7但左室实际没有增大。那么这次，我们就来看看这个还未足够完善、大有搞头的B2分期。

二、EPIC关于左房、左室增大的评估标准没有达到“很准”

LA:ao是评估左房大小的常用指标，我们常挂在嘴边的1.6这个阈值主要是来源于一项2000年的古老研究结果，该研究仅仅纳入了36只动物，但是我们一直把1.6沿用至今，搞得原作者Mark Rishniw自己都有点不好意思，于是在2019年，他在JVC上更新了一篇研究：健康成年犬二维超声心动图的左心房与主动脉比值：参考区间的重新设定。

Two-dimensional echocardiographic left-atrial-to-aortic ratio in healthy adult dogs: a re-examination of reference intervals.（

这篇研究纳入238只健康成年犬，发现大概10%的健康犬LA:ao＞1.6，而在这10%里面，有近一半是拳师犬和英国塞特犬，其他是比格犬、混血犬等等。就国内的犬种而言，英国赛特犬应该少到我见到都认不出的程度，拳师犬应该也挺少，所以根据这篇研究，我们可能对少数（＜10%）健康犬的左房大小有误判，也就是满足EPIC标准但实际没有左房增大。

那么，我们需要把这个阈值改改吗，比如升高到1.7？我们来看下图，其实大部分犬种的LA:ao都不超过1.6，如果为了少数品种将阈值改为1.7，势必会有很多左房增大的患犬被认定为未增大（假阴性多，敏感性低）。所以作者的建议是：仍然保留1.6这个阈值，但在诊断某些特殊犬种的轻度左心房增大时要尤其小心，有条件的话建议看看特定犬种主动脉直径的体重校正值是不是比一般犬种小。

在2022年，Mark Rishniw又对EPIC评估左室增大的标准提出了质疑。这篇文章发表在JVC，题目直白的叫做：ACVIM共识对粘液瘤样二尖瓣疾病左心室增大的定义并不总是代表左心室增大。The ACVIM consensus statement definition of left ventricular enlargement in myxomatous mitral valve disease does not always represent left ventricular enlargement. LVIDDN是大家熟悉的评估左室大小的指标，其计算公式为LVIDDN = LVIDD/BW0.294，LVIDD是左心室舒张末期内径，BW是体重。这里的LVIDDN是一个比例常数，这个计算公式来源于2004年发表的一项研究：健康成年犬心脏M型测量值表现为异速增长Allometric Scaling of M-Mode Cardiac Measurements in Normal Adult Dogs. (DOI：10.1892/0891-6640(2004)18<311:asomcm>2.0.co;2.)。0.294这个指数正是由此而来，而EPIC设定的LVIDDN阈值——1.7却不知从何而来，因为2004年的研究所得到的阈值是1.84，遗憾的是EPIC试验也并未对这个1.7有过什么解释。又考虑到2004的研究群体包含了不少＞20kg的中大型犬（该体重范围的犬很少患MMVD），这样得出的试验结论或许不太适用于评估日常接诊的小型犬，所以Mark就做了个新研究来探索LVIDDN和BW的关系。

这篇研究回顾性收集了多位学者的心超研究数据，共包括1124只健康成年犬，其中454只体重低于20kg。结果是：如果按照EPIC标准，指数为0.294，比例常数阈值为1.7，就会有>10%的健康犬误判为左心室增大，某些特定品种的误判率高达50%。具体可见下表，惠比特、英国可卡、史宾格、英国赛特这些品种的误判率很高。但如果把指数改为0.33，比例常数阈值还是设定1.7，则可囊括97.5%的健康犬的左心室，所以更推荐0.33。另外，作者也提到，对于惠比特这些特殊品种，建议设定单独的左心室大小参考范围，也就是不用上面的公式来算，这样更准。

其实关于LVIDDN的计算，还有特别现实的一点：动物胖瘦带来的影响可能很大。我们假设有三只体型一样、体重均为5kg的健康泰迪，他们的LVIDD基本一样，所以LVIDDN也一样。随后的半年内，有一只因为绝育发胖，体重增加到8kg；有一只因为糖尿病而体重下降，体重减到3kg；剩下的一只保持健康、体重没变。我们会发现，这时候按照公式计算，肥胖犬的LVIDDN会错误的偏小，而消瘦犬的LVIDDN会错误的偏大。这是我们在临床中需要考虑的事情，最好能用理想体重来做计算。

需要注意的是，这些研究所讨论的是对左心大小的评估是否准确，并不涉及匹莫苯丹使用的时机是否需要因此而更改。目前匹莫苯丹的建议使用时机仍然是：满足EPIC的左心增大标准。虽然这么一来，部分犬会在实际没有明显左心增大的情况下就开始用匹莫苯丹，但也不能断定匹莫苯丹在这个时候开始使用是无效的。直白点说，如果想要调整匹莫苯丹的使用时机，还需要新的试验来验证，而这样的试验需要很大精力，并且试验设计也挺难的。但话又说回来，如果一只史宾格经EPIC的标准评估为左室增大，但经新的计算公式评为左室大小正常，即使它有少量的返流，我也不会加匹莫苯丹，因为它要经历很长的时间才会真正达到左心室明显增大，非常早地加匹莫苯丹对家长是不小的负担。

三、评估二尖瓣返流、心脏功能等指标或许能衍生出新的亚分期，进而指导兽医进行更精确的治疗

举个简单的例子，同样大小的心脏，二尖瓣返流越严重，MMVD会进展得越快；舒张功能越差，MMVD会进展得越快。按照EPIC的标准，这些患犬的用药是一样的，因为标准只涉及心脏结构的评估，而它们的结构基本相同。但我们知道它们的心脏病严重程度是不一样的，理应有不一样的治疗措施，比如不同患犬匹莫苯丹开始使用的时机（或许对B1期但返流分数大的患犬有效）、使用剂量、使用频率，比如能不能加入对新的亚分期有效的药物（或许ACEi、螺内酯等等会有效），比如什么条件下做心脏介入/外科治疗更加有效、安全。当然，这就要求对心脏做更精细的评估，并且还需要大量的研究来提供切实的证据以支持这些治疗选择。

四、小结

由此可见，即使常见如犬MMVD，也还有部分共识内容需要修改，也还有很多比较空白的领域需要研究。任何共识都只是一段时间内相对正确的做法，之后我们就会慢慢发现其中的错漏，而绝对正确的做法就是通过不断的探索来更新共识。

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