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长久降血压，一次管半年？
昨日，《新英格兰医学杂志》发表了一项临床研究的新成果，RNA干扰药物Zilebesiran在1期临床研究中表现出了不错的安全性和剂量依赖的降压效果，且一次给药即可实现长达24周的持续降压。
论文题图
Zilebesiran是一种RAN干扰药物，它由一个小干扰RNA（siRNA）与N-乙酰半乳糖胺（GalNac）配体共价链接组成，可特异性减少肝血管紧张素原mRNA水平，从而减少血管紧张素原水平。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）在血压调节中有重要作用。血管紧张素原是所有血管紧张素的唯一前体，通过Zilebesiran抑制RAAS理论上可以限制血管紧张素转换酶抑制或血管紧张素受体阻断剂导致的补偿性血管紧张素激活。
另外，GalNac-siRNAs具有持久的药效学作用，可提供持续24小时乃至数月的降血压效果，这使得每年两次或每季度皮下给药成为可能。
在这项4部分、多中心1期研究中，研究者们尝试探索Zilebesiran的安全性、药代动力学和药效学。Part A和Part B为随机双盲安慰剂对照试验，A部分梯度剂量给药，B部分为低盐/高盐饮食条件下的固定剂量；E部分是一项开放标签研究，Zilebesira与厄贝沙坦联用；D部分尚在进行；C部分已取消计划。
研究参与者为18-65岁的高血压患者，坐位收缩压达130-165mm Hg（A/B）或135-165mm Hg（E），停用降压药两周后进行24小时动态血压监测平均收缩压超过130mm Hg。研究排除了继发性高血压、体位性低血压、糖尿病、既往心血管事件及需要β-肾上腺素受体阻断治疗的参与者。
A部分中，患者按照2:1的比例接受单次Zilebesiran注射（10/25/50/100/200/400/800mg）或安慰剂注射。第8周血压仍不受控者允许使用降压药。
B部分中，在试验-21天到-8天，参与者顺序接受低盐饮食（0.23g/天）和高盐饮食（5.75g/天），随后按照2:1分配至800mg Zilebesiran和安慰剂，在第43天-56天（Zilebesiran作用预期峰值时间）重复饮食方案，以评估膳食盐摄入对Zilebesiran降压效果的影响。
E部分中，所有参与者接受800mg Zilebesiran治疗，在第6周24小时动态血压监测收缩压超过120mm Hg者接受厄贝沙坦额外治疗，每天300mg，持续2周。
所有试验在第12周结束，进入随访，参与者被指导在试验期间适当饮酒，避免影摄入响血压的补充剂，除B部分限制外，每日食盐摄入控制在2g。
参与者基线情况
72%接受Zilebesiran治疗的患者报告了不良事件，88%安慰剂治疗患者报告了不良事件，注射部位反应是唯一的2例以上患者报告的与治疗相关的不良反应。无低血压、高血钾症或肾功能恶化导致医疗干预的报告。
不良事件
Zilebesiran的药代动力学表现出了明显的剂量特征，A部分第8周时，血清血管紧张素原水平变化与Zilebesiran剂量呈负相关。800mg组中，患者一周内血清血管紧张素原水平下降超过90%，B/E部分中也有观察到类似的表现。
E部分结果不支持厄贝沙坦对血管紧张素原水平有额外影响。200mg及更高剂量组中，可观察到血浆肾素活性和醛固酮、血管紧张素1/2水平的小幅度下降。
三组试验结果
A部分中，观察到Zilebesiran治疗与24小时动态平均收缩压变化呈负相关，收缩压降低的程度与血管紧张素原降低程度相关。可见降压效果持续至第24周。
24周时，800mg组收缩压和舒张压平均降低22.5±5.1mm Hg和10.8±2.7mmHg。
A部分Zilebesiran表现出长期的降压效果
B部分中，给药前1周低盐饮食使患者平均收缩压和舒张压分别降低了9.1±4.5mm Hg和2.4±3.1mm Hg，高盐饮食后恢复到基线水平。给药后，低盐饮食后收缩压和舒张压分别降低了18.8±4.3mm Hg和8.4±2.5mm Hg，高盐饮食后再次恢复到基线水平。
E部分中，仅使用Zilebesiran的患者，在第6周收缩压较基线降低了21.8±2.9mm Hg。接受厄贝沙坦附加治疗的患者，第8周收缩压和舒张压平均降低了6.3±3.1mm Hg和3±1.9mm Hg。
由此可见，Zilebesiran的降压效果还真是蛮值得期待的，不过这毕竟只是一项1期研究，规模和持续时间都不够，还需要后续研究详细讨论。
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参考资料：
[1]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208391
本文作者丨代丝雨
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