与大咖对话|聚焦B细胞介导自身免疫性疾病，探寻治疗新天地

导语：与专家一起走进B细胞介导自免疾病，探索疾病奥妙，开辟治疗新境。

B细胞驱动的体液免疫异常是多种自身免疫性疾病的核心发病机制。当自身反应性B细胞过度激活时，会产生大量自身抗体及其免疫复合物。这些抗体和免疫复合物会引起不同组织和器官的损伤，从而导致多种自身免疫性疾病的发生[1]。

从目前临床情况来看，由B细胞介导的自身免疫性疾病的诊疗仍是严峻的医学难题。长期以来，这些疾病一直面临着新药缺乏、无法有效治疗的困境。近年来，以泰它西普为代表的生物制剂的问世，为自身免疫性疾病的治疗带来了新的突破。

在此背景下，医学界有幸邀请到南方医科大学珠江医院风湿免疫科于清宏教授，想就B细胞介导自身免疫性疾病的治疗与生物制剂的应用探索等相关问题与教授进行深入探讨，以求能够进一步加深临床对B细胞介导自身免疫性疾病的认识和理解，为治疗该类疾病提供更多新思路和新方法。

从临床表现到病理机制，深度剖析疾病真相

众所周知，免疫系统有三大主要功能：防御、监视和平衡。其中防御是指抵御外来入侵的抗原如病原微生物等的攻击；监视是指监测体内发生突变的肿瘤细胞、衰老细胞、死亡细胞或其他有害的成分，并进行防范；而平衡则是通过自身免疫耐受和免疫调节使免疫系统内环境保持稳定[2,3]。当免疫系统失去平衡时，就会导致自身免疫性疾病。

通常情况下，自身免疫性疾病包括两种类型：一种是由T细胞介导的细胞免疫反应，其特征是免疫反应过度，攻击自身组织；另一种是由B细胞介导的免疫反应，此时，B细胞会产生自身抗体来介导免疫反应[3]。通俗来说，自身免疫性疾病就像是“大水冲了龙王庙，自家人不认自家人”，即免疫系统过于“强势”，导致过度反应并损害自身的组织细胞和分子结构，进而引发各种不同的疾病表现。

“在B细胞介导的自身免疫疾病中，最为典型的代表便是弥漫性结缔组织病，也称系统性自身免疫疾病。这类疾病主要由免疫异常引起，包括干燥综合征、皮肌炎、硬皮病以及系统性血管炎、类风湿关节炎等等。此外，还有一些以特定器官受损为主的疾病，分散在其他临床学科中，如血液科中的溶血性贫血、免疫性血小板减少；神经科中的重症肌无力、多发性硬化和自身免疫性脑炎；消化科中的自身免疫性肝病、自身免疫性胰腺炎和乳糜样泻；皮肤科中的天疱疮等。”

另一方面，自身抗体是多种自身免疫性疾病的重要标志物，在临床诊断和治疗中扮演着至关重要的角色。然而，是否存在“好”的或“坏”的自身抗体仍然有待商榷。在此问题上，于清宏教授也发表了个人的见解。

“人体内存在一种特殊的免疫机制，用于清除组织中老化、死亡或废弃的细胞。在正常情况下，自身免疫系统基本上对身体是有益的。但是，如果它过于强大或者滴度过高、种类过多，则可能会破坏人体组织，从而导致自身免疫性疾病，而这种介导过程就涉及到自身抗体。因此，自身抗体既有生理作用，也有病理作用。事实上，自身抗体种类丰富。其中一部分被归为两种状态：一种仅标志疾病，几乎不参与炎症或破坏过程；另一种则直接参与疾病的发病过程。例如类风湿关节炎中的抗CCP抗体、干燥综合症中的抗SSA抗体等。因此，从这个意义上来看，我们就可以将自身抗体分为‘有害的’或‘无害的’”。

突破传统药物“桎梏”，新型生物制剂改写治疗新格局

调查显示，自身免疫性疾病影响全球约10%的人群，给患者个体和社会造成了严重的负担[4]。对于自身免疫性疾病，临床上通常采用抗炎治疗，如使用糖皮质激素等药物来缓解全身发热、疲劳等炎症症状。此外，环磷酰胺等免疫抑制剂也被用于抑制免疫系统异常反应。

尽管这些药物具有强大的抗炎和免疫抑制作用，有助于免疫系统恢复正常，但非靶向性治疗也会带来一系列无法避免的副作用。因此，为了有效改善当前状况，临床迫切需要研发针对特定靶点的新型药物，以有针对性地干预B细胞产生自身抗体的过程，从而改善自身免疫性疾病的病理过程，并显著减少不良反应。在这种情况下，新型生物制剂泰它西普应运而生。

作为我国自主研发的1.1类创新药物，泰它西普能够同时靶向B淋巴细胞刺激因子（BLyS）和增殖诱导配体（APRIL），阻止BLyS和 APRIL与B细胞表面表达的BR3、BCMA及TACI细胞膜受体结合，并抑制B淋巴细胞增生和T淋巴细胞成熟，从而得以有效降低B细胞介导的自身免疫应答[5,6]。

目前，得益于泰它西普所具备的多重临床优势，该药物在治疗多个自身免疫性疾病上数据领先且潜力巨大。对此，于清宏教授进行了详细介绍，“与传统的单克隆抗体阻断B细胞成熟分化的机制不同，泰它西普是一种新型全人源重组 TACI-Fc 融合蛋白，能够同时阻断APRIL和BLyS，抑制B细胞成熟、分化及浆细胞分泌抗体，从而发挥治疗作用[7]。此外，与传统药物相比，泰它西普通过广泛分布的蛋白水解酶降解成小分子多肽和氨基酸，不依赖肝肾代谢，因此显著降低了药物不良反应。”

与此同时，由于不同人群对药物的反应可能有所不同，因此在泰它西普的具体临床应用方面，个体化和差异化的选择非常重要。因此医生需要与患者紧密合作，以确定哪些患者更适合使用泰它西普，以达到最佳治疗效果。于清宏教授对此表示，“在真实世界中，精准地选择使用泰它西普的患者非常关键，这样就可以实现个体化、差异化的治疗，并优化药物的使用效果，使更多患者从中受益。”

探索药物潜在益处，展望未来研发方向

随着泰它西普在临床实践中的不断应用探索，可以预见该药物可以为患者带来许多潜在的益处。作为一种新型生物制剂，泰它西普可以被视为治疗自身抗体介导的免疫性疾病的进阶药物，其应用已经开启了一个新的时代。尽管它最初适用于系统性红斑狼疮，但基于其作用机制，理论上它可以用于治疗所有的抗体介导的自身免疫性疾病。

对于未来泰它西普的研发和应用方向，于清宏教授表示了自己的期待，“在未来的临床应用中，泰它西普可以作为治疗其他自身免疫性疾病的替代方案，尤其是当其他治疗方法效果不佳时。另外，为了评估其安全性和有效性，最好设计前瞻性的RCT研究来纳入新的适应症，以便为患者提供更好的治疗选择。目前，泰它西普已被扩展到干燥综合征、类风湿关节炎和重症肌无力等适应症，但其应用并不局限于此，更多抗体介导的自身免疫性疾病可能都会获益于泰它西普，我们也期待那一天的到来。”

小结：

B细胞介导的自身免疫性疾病一直是临床亟需解决的难题。但是，随着泰它西普的出现，这些疾病的治疗迎来了新的突破。通过此次与于清宏教授的深入对话，我们对B细胞介导的自身免疫性疾病有了更深刻的认识和理解。我们有信心，未来会有更多的生物制剂问世，为自身免疫性疾病的治疗带来更多的希望和可能。

专家简介

于清宏 教授

南方医科大学珠江医院风湿免疫科主任

教授，博士生导师，博士后合作导师，风湿病学博士

分子免疫学博士后

瑞典卡洛琳斯卡医学院访问学者

亚太医学生物免疫学会风湿免疫分会副主任委员

中国康复医学会风湿病分会副主任委员

中国医师学会免疫吸附分会常委

中国中西医结合风湿病学会常委

中华中医药学会风湿病分会委员

广东省精准医学应用学会自身免疫病学会主任委员

广东省药理学会炎症与免疫分会副主任委员

广东省中医药学会风湿病学会副主任委员

广东省风湿病学会委员，广东省医师学会风湿病分会常委

广东省临床免疫学会风湿病分会常委

参考文献：

[1] Lin X, Lu L. B cell-mediated autoimmune diseases[J]. B Cells in Immunity and Tolerance, 2020: 145-160.

[2] Parkin J, Cohen B. An overview of the immune system[J]. The Lancet, 2001, 357(9270): 1777-1789.

[3] Berthelot J M, Jamin C, Amrouche K, et al. Regulatory B cells play a key role in immune system balance[J]. Joint Bone Spine, 2013, 80(1): 18-22.

[4] Cao F, Liu Y C, Ni Q Y, et al. Temporal trends in the prevalence of autoimmune diseases from 1990 to 2019[J]. Autoimmunity Reviews, 2023: 103359.

[5] Shi F, Xue R, Zhou X, et al. Telitacicept as a BLyS/APRIL dual inhibitor for autoimmune disease[J]. Immunopharmacology and Immunotoxicology, 2021, 43(6): 666-673.

[6] Ma X, Fu X, Cui B, et al. Telitacicept for Recalcitrant Cutaneous Manifestations of Systemic Lupus Erythematosus: A Case Report and Review of the Literature[J]. The Tohoku Journal of Experimental Medicine, 2022, 258(3): 219-223.

[7] Fan Y, Gao D, Zhang Z. Telitacicept, a novel humanized, recombinant TACI-Fc fusion protein, for the treatment of systemic lupus erythematosus[J]. Drugs of Today (Barcelona, Spain: 1998), 2022, 58(1): 23-32.