上海
血浆游离 DNA (cfDNA) 是所有器官细胞死亡的非侵入性生物标志物。破译cfDNA的组织起源可以揭示疾病引起的异常细胞死亡，这在疾病检测和监测方面具有巨大的临床潜力。尽管前景广阔，但由于组织甲基化的数据有限以及对无监督方法的依赖，现有cfDNA组织来源定量检测的灵敏度和准确度仍然有限。
近日，由加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院病理学和实验医学教授Xianghong Jasmine Zhou领导的研究小组在cfDNA组织来源定量检测方面取得进展，该研究成果以Comprehensive tissue deconvolution of cell-free DNA by deep learning for disease diagnosis and monitoring为标题发表在 PNAS杂志。他们确定了每个组织特有的特定甲基化模式，并通过检测cfDNA组织来源的改变识别存在病变的组织或器官，进一步辅助精准诊断和疾病监测。
为了充分利用组织源性 cfDNA 的临床潜力，他们建立了最大的综合性高分辨率甲基化图谱之一，该图谱基于涵盖 29 个主要人体组织类型的 521 个非癌组织样本。他们系统地识别了片段水平的组织特异性甲基化特征，并在数个独立数据集中广泛验证了这些特征。
他们开发了第一个有监督方法的组织反卷积方法cfSort，以灵敏、准确地量化 cfDNA 中的组织成分。利用丰富的组织甲基化数据，他们生成了大规模多样化的计算机组织混合物训练样本，充分利用了实验和个体间的方差，确保了 cfSort 的稳健性。结合综合甲基化图谱，cfSort表现了与现有方法相比更灵敏、更准确的组织成分估计。此外， cfSort 对于组织表观遗传变异、个体差异和实验噪声具有稳健性。进一步，他们证明了 cfSort 的临床实用性和两个潜在应用：(1) 辅助疾病诊断和 (2) 监测治疗副作用。对于疾病诊断，他们将 cfSort 应用于健康个体和患病患者（包括癌症患者和肝硬化患者）的cfDNA。cfSort 有效地识别了这些患者来自病灶组织的 cfDNA 比例有明显提高。同时，他们也验证了cfSort可以有效应用于来自不同平台的甲基化数据。对于监测治疗效果，他们将 cfSort 应用到接受抗 PD-1 免疫治疗的非小细胞肺癌患者的系列血浆样本中。cfSort 估计的组织分数始终反映了副作用导致的器官损伤，与生化测试结果一致。这两个临床场景的结果证明了 cfSort 在无创疾病诊断和监测中的适用性。
“我们已经证明，cfSort 在准确性和灵敏性方面优于现有方法，因此cfSort可以根据cfDNA进行更准确的组织成分估计并识别更低水平的组织来源的 cfDNA，”第一作者 Shuo Li 说。“此外，cfSort 对cfDNA组织成分的局部波动表现出近乎完美的鲁棒性，表明它对不同个体的广泛适用性。”
总的来说，作者们的工作建立起了一个全面且高分辨率的组织甲基化图谱和一个灵敏准确的cfDNA组织成分量化模型cfSort。甲基化图谱解决了组织特异性甲基化的知识空白，cfSort 解决了现有反卷积方法的技术限制。因此，它们可以提高 cfDNA 中组织解卷积的灵敏度和准确性，从而增强组织来源的 cfDNA 的临床实用性。
https://doi.org/10.1073/pnas.2305236120
制版人：十一
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