冯慧宇教授：关注重症肌无力精准治疗进展，迎接未来诊疗格局变革

导语：创新药物特别是国产自研药物的进步，将成为MG治疗的希望所在！

重症肌无力（MG）是典型的神经系统自身免疫性疾病和罕见病，肌无力症状给患者及家属带来沉重的疾病负担，直至严重威胁患者生命，因此如何更有效地诊治MG，乃至最终战胜这一疾病，一直是神经科临床工作者不懈努力的目标。

近年来在MG诊疗领域取得了一系列进展，就此“医学界”特邀中山大学附属第一医院神经内科冯慧宇教授，探讨MG疾病特点和当前临床诊治难点，并分享MG精准创新治疗药物在近年来的发展趋势。

从识别高危人群和症状做起，有效减少MG临床诊治延迟

国外流行病学数据估算，全球约有70万MG患者，患病率中位数约为10/10万，且不同国家和地区的MG发病率存在差异；2020年基于国家卫健委医院质量监测系统数据库数据，发布的我国首个全国性MG流行病学调查数据显示[1]，经年龄、性别调整后我国MG发病率约为0.68/10万人，符合我国的罕见病定义标准（患病率<1/10000），且70~74岁年龄组人群发病率最高（1.89/10万），女性发病率高于男性（0.76/10万 | 0.60/10万）；MG患者住院死亡率为14.69‰，主要死亡原因包括呼吸衰竭、肺部感染等。

图1 中国不同省份、自治区MG发病率[1]

冯慧宇教授介绍，MG已于2018年被纳入我国《第一批罕见病目录》，近年来得益于国家对罕见病诊疗的高度重视，MG的临床诊治也取得不少进展，但MG患者仍往往会遭遇与其它罕见病类似的诊断难、治疗难问题，破解上述问题需要从区分MG高危人群、识别典型临床症状做起，如流行病学数据提示的70-74岁年龄组，以及好发于年轻女性、老年男性等特点，尽量实现MG的早诊断、早治疗，减少延迟诊治对患者的不利影响。

“MG的临床特点‘病如其名’，主要表现为全身肌肉无力，这是诊断的关键依据。”冯慧宇教授指出，“患者起初一般表现为眼外肌无力导致的上睑下垂，此后随病情逐渐发展，患者会出现四肢无力、上下楼梯困难、吞咽困难、喝水呛咳、呼吸困难等症状，全身每个肌群都有可能受累，部分患者症状还有‘晨轻暮重’的波动性，往往在休息后减轻、活动后加重，所以患者和家属要抓住‘病态疲劳’这四个字，尽可能在MG疾病早期就发现问题。”

由于MG临床表现存在异质性，准确的疾病分型对临床诊治也有重要意义。冯慧宇教授介绍，既往临床上主要使用“Osserman分型”，但《中国重症肌无力诊断和治疗指南（2020版）》[2]已改用美国重症肌无力基金会（MGFA）临床分型，如仅有眼肌无力的患者属I型即眼肌型；近年来学界还提出以乙酰胆碱受体（AChR）抗体、肌肉特异性酪氨酸激酶（MuSK）抗体、低密度脂蛋白受体相关蛋白4（LRP4）抗体等MG相关抗体进行分型[3]。

重症抢救进步显著提升患者生存率，但MG患者生活质量仍亟待改善

对MG诊治手段近年来的进步，冯慧宇教授首先指出：“目前科学界已经确定了MG本质上是一种自身免疫性疾病，随着糖皮质激素、免疫抑制剂等药物的引入，MG患者的预后越来越好，对重症患者的挽救性治疗‘三驾马车’，即血浆置换、免疫吸附和大剂量激素/静注丙种球蛋白（IVIG），显著降低了患者死亡率，但MG患者的生活质量仍未出现明显改善，这一方面与全身肌肉无力症状的本质有关，另一方面也与传统治疗药物的副作用有关。”

MG患者长期使用糖皮质激素、免疫抑制剂等药物，可能会出现较为严重的副作用，如肥胖、骨质疏松、青光眼等而导致生活质量严重受累，“有些MG患者会告诉我们，‘我的命通过抢救保下来了，但我觉得自己不是一个正常人’，因此医生和MG患者都非常重视副作用问题，并且希望能寻找到替代性的治疗方案，在保证生命安全的基础上，进一步提高患者的生活质量。”冯慧宇教授指出。

MG患者这一迫切的临床需求，有望被靶向MG发病机制的生物制剂及小分子药物所满足，近年来已有多种创新药物开始崭露头角。《中国重症肌无力诊断和治疗指南（2020版）》就指出，当前用于MG治疗的靶向生物制剂主要分为靶向B细胞治疗、补体抑制剂两类[2]，而B细胞过度活化产生各类MG相关自身抗体，是MG发生发展的关键环节，因此靶向B细胞的精准治疗药物，有望成为改写MG诊疗格局的关键手段。

图2 B细胞在MG发病机制中扮演重要角色

国产创新药物全速前行，即将接受MG关键临床研究“大考”

多种在研的MG创新治疗药物，都以患者体内异常活化的B细胞为目标，如我国自主研发的创新生物制剂泰它西普，可同时抑制B淋巴细胞刺激因子（BLyS）和增殖诱导配体（APRIL）过度表达，从而阻止B细胞异常分化和成熟，减少MG相关自身抗体的产生。目前泰它西普治疗全身型重症肌无力（gMG）的II期研究已取得成功，美国FDA也于2022年10月授予泰它西普治疗MG的“孤儿药”资格认定，并批准泰它西普在美国开展III期临床试验，这有望使泰它西普加速获批上市、惠及MG患者。

图3 泰它西普可通过抑制BLyS/APRIL表达阻止B细胞异常分化和成熟

冯慧宇教授介绍：“我在2022年底开始接触到泰它西普这款国产原研药物，它的作用机制和既往的MG治疗药物不同，并不会直接清除B细胞（如CD20单抗），也不同于传统免疫抑制剂同时作用于T细胞和B细胞，而只是抑制B细胞异常分化和成熟，这就减少了导致严重感染等副作用的风险，因此我非常看好泰它西普的应用前景，目前它的III期临床研究也已启动，全国已有近五十所医院参与其中，期待研究结果尽快公布，给患者带来更多福音。”

此外冯慧宇教授还认为，泰它西普等创新治疗药物的临床价值，对无法耐受糖皮质激素治疗的MG患者更为突出，且应用不应局限于难治性MG，还有望在未来用于新诊断的MG患者，以尽快改善患者临床症状、减少激素使用对患者生活质量的负面影响，真正实现MG的有效“早治疗”，长期稳定控制病情，这也将是改写MG临床治疗格局的关键点。

专家简介

冯慧宇 教授

●主任医师 教授 博士生导师

●神经科ICU主任 中山大学附属第一医院 神经内科

●中华医学会神经病学第八届委员会神经免疫专业学组副组长

●广东省健康管理学会神经科学专业委员会神经重症免疫学组组长

●广东省医学会神经病学分会委员会神经重症学组副组长

●1999年毕业于中山大学医学院临床医学系，2005年取得硕士学位，2012年取得博士学位

●研究方向：神经免疫性疾病及神经重症，发表相关论著50余篇，参与及主持多项省和国家项目，参与编写专著6部

参考文献：

[1]Chen J, Tian D C, Zhang C, et al. Incidence, mortality, and economic burden of myasthenia gravis in China: a nationwide population-based study[J]. The Lancet Regional Health-Western Pacific, 2020, 5: 100063.

[2]中国免疫学会神经免疫分会. 中国重症肌无力诊断和治疗指南(2020版)[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志, 2021, 28(1): 1-12.

[3]Gilhus N E, Verschuuren J J. Myasthenia gravis: subgroup classification and therapeutic strategies[J]. The Lancet Neurology, 2015, 14(10): 1023-1036.