EGFR突变Ⅲ期不可切除NSCLC的靶向治疗探索

作者：苏化

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约1/3的非小细胞肺癌（NSCLC）患者初诊时为Ⅲ期，该患者群体的5年生存率为13-36%[1]。PACIFIC研究显示，在标准的同步放化疗基础上，联合免疫维持治疗，可显著改善不可手术Ⅲ期NSCLC患者的预后，其5年生存数据显示，接受免疫治疗的患者5年总生存（OS）率可达42.9%[2]。但亚组分析提示，伴EGFR突变的Ⅲ期NSCLC患者可能并不能从免疫维持治疗中获益[3]。EGFR-TKIs在EGFR突变阳性晚期NSCLC中疗效优异，针对Ⅲ期不可切除EGFR突变阳性NSCLC，EGFR-TKIs能否在放化疗基础上锦上添花？

EGFR突变Ⅲ期不可切除NSCLC靶向治疗探索

约10%的局部晚期NSCLC患者携带EGFR突变[4]。在免疫治疗成功向Ⅲ期NSCLC新辅助、辅助治疗渗透时，这类患者可能无法从免疫治疗中获益。将EGFR-TKIs引入局部晚期NSCLC的治疗以改善预后，具有实际临床意义。

靶向治疗联合放疗的理论可行性

临床前研究显示：EGFR-TKI联合放疗可产生协同效应。Yu等的研究发现，三代EGFR-TKI可阻断放射诱导的DNA双链断裂损伤（DSB）修复[5]。Ma等发现三代EGFR-TKI可通过延缓放射后的DNA损伤修复、通过EGFR通路介导细胞凋亡，增加放疗敏感性[6]。

但早期临床研究却屡屡碰壁，为该方案蒙上阴影。

SWOG S0023研究[7]显示：在非选择性人群，同步放化疗（CRT）序贯吉非替尼治疗不可手术Ⅲ期NSCLC，较安慰剂组无获益。CALGB 30106研究[8]显示，CRT＋吉非替尼治疗伴EGFR突变、不可手术Ⅲ期NSCLC疗效未达预期。

上述研究警示：对EGFR突变Ⅲ期NSCLC患者，EGFR-TKI以何种具体方式联用合放化疗，需要精心设计的临床研究进行探索。

EGFR-TKI诱导治疗序贯同步放化疗

Aredo JV等的研究[9]纳入6例EGFR突变、不可切除局部晚期NSCLC患者，行EGFR-TKI诱导治疗后，序贯同步放化疗（cCRT），展现出生存获益的潜力。

EGFR-TKI诱导治疗序贯cCRT的首个前瞻性研究（LOGIK0902/OLCSG0905）[10]纳入20例Ⅲ期不可切除、EGFR突变NSCLC患者，接受吉非替尼单药诱导治疗（8周），随后无进展的患者接受多西他赛＋顺铂（d1、8、29、36）化疗，联合同步放疗（60Gy）。结果显示，客观缓解率（ORR）达到85.0%，1年无进展生存（PFS）率为58.1%，2年PFS率为36.9%。此外，2年OS率达到90.0%，较接受标准CRT的患者更佳（45-60%），2年PFS也显示出优势。

但文章作者分析指出，2年的高OS率，可能与复发后使用EGFR-TKI再治疗相关，吉非替尼诱导治疗对治愈率的影响有限。为达成更高的治愈率，究竟如何联用EGFR-TKI与CRT十分关键，包括探索TKI介入的最佳时机、优选哪一代EGFR-TKI等。

EGFR-TKI联合放疗值得进一步研究

RECEL研究[11]探索了厄洛替尼同步放疗＋厄洛替尼维持治疗2年，对比cCRT，治疗Ⅲ期不可切除、EGFR19del/L858R突变NSCLC的疗效，结果显示靶向治疗组显著改善了中位PFS（27.9 VS 6.4个月）。

Xu K等的研究[12]纳入20例Ⅲ期不可切除EGFR突变NSCLC，接受RT＋同步EGFR-TKI联合治疗，结果显示，中位PFS和中位OS分别为27.9、49.7个月。

WJOG6911L研究[4]探索了携EGFR突变（exon19 del/exon21 L858R突变）、未经化疗的不可切除局部晚期NSCLC患者（n＝27）可否从吉非替尼＋同步放疗（64Gy/32f）中获益。结果显示，2年PFS率为29.6%，ORR为81.5%，中位PFS为18.6个月，中位OS为61.1个月。

上述研究展现出TKIs联合放疗治疗Ⅲ期不可切除、EGFR突变NSCLC的潜力，这一策略值得进一步研究。

三代EGFR-TKI的探索备受瞩目

上述WJOG6911L研究中，约半数患者以单发脑转移作为初始复发病灶。Kim H等研究[13]也发现，EGFR突变Ⅲ期NSCLC患者接受同步放化疗后，相较EGFR野生型，前者发生脑转移的风险更高。

鉴于三代EGFR-TKI较一代拥有更高的颅内活性，有理由认为三代TKI可改善这一局面，并创造更佳的研究数据。

三代EGFR-TKI治疗Ⅲ期不可切除、EGFR突变NSCLC的探索备受瞩目，正在进行中的研究包括3期LAURA研究[14]（放化疗＋奥希替尼维持治疗）、3期PLATINUM研究[15]（放化疗＋lazertinib维持治疗）以及2期NCT04636593研究[16]（阿美替尼诱导序贯靶向＋同步放疗 VS 阿美替尼＋同步放疗）等。

EGFR-TKI联合放疗是否增加放射性肺炎的风险？

对于不可切除Ⅲ期NSCLC，联用EGFR-TKI与放疗，可能增加放射性肺炎的发生率。既往研究显示，一代EGFR-TKI联合放疗，放射性肺炎的发生率高达40%，≥3级肺炎发生率为20%[17]。奥希替尼联合胸部放疗，也可能增加放射性肺炎的风险[18]。

严谨评估EGFR-TKI＋放疗联合方案的安全性十分重要。

Mu F等的研究[19]对比了一代/二代/三代EGFR-TKI联合胸部放疗，诱发放射性肺炎的风险，结果显示：三组发生放射性肺炎的概率分别为33%、58%、36%。其中，≥3级放射性肺炎的发生率分别为14%、28%、12%。研究认为，一代、三代TKI联合放疗致放射性肺炎的风险较二代TKI可能更小一些。

而在TKI使用时机上，Jia W等研究[20]发现，≥2级放射性肺炎在胸部放疗合并同步使用一代TKI的患者中发生率更高，避免或减少重叠（同步）使用，可能有助于降低放射性肺炎的发生风险。

结语

为将EGFR-TKIs引入EGFR突变Ⅲ期不可切除NSCLC的治疗策略，诸多研究进行了差异化的探索，在EGFR-TKIs联合放疗±化疗形成的不同组合方案中，EGFR-TKIs扮演了不同的角色（诱导治疗、维持治疗等）。这些研究结果将帮助我们明确EGFR-TKIs在EGFR突变Ⅲ期不可切除NSCLC中的价值以及“timing”，期待能够填补这类患者靶向治疗的空白。

参考文献：

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