上海交通大学朱峰课题组Chem. Sci.：基于糖基酯的C-O键均裂的立体选择性烷基C-糖苷化反应

导语

C-糖肽良好的代谢稳定性和治疗功能，在生物学研究和药物发现中发挥着重要作用。然而，由于C-糖肽的合成难度较大，这阻碍了对其结构特征和作用方式的深入研究。近日，上海交通大学变革性分子前沿科学中心朱峰课题组报道了一种新型的可见光诱导的1,4-二氢吡啶（DHP）衍生的糖酯与脱氢丙氨酸衍生物的自由基共轭加成反应，以良好的产率和优异的立体选择性生成烷基C-糖氨基酸和糖肽。

前沿科研成果

基于DHP-糖酯C-O键均裂的立体选择性烷基C-糖苷化反应

糖蛋白广泛存在于细胞表面，在免疫应答、信号转导、细胞粘附等生物学过程中发挥着重要作用。虽然糖肽和糖蛋白有望作为新的治疗和诊断工具，但其不稳定的O/N-糖苷键易被水解或被酶解，这是其应用于新药发现的主要阻碍。因此，用更稳定的C-、S-或Se-糖苷键代替可水解的O/N-糖苷键具有重要有意义。C-糖苷具有显著的抗水解和酶降解能力以及成药性，因此成为具有药代动力学特性的天然O/N-糖缀合物的重要替代品。因此，烷基糖氨基酸和糖肽以及多肽药物分子的设计成为各种生物功能和疾病模型研究的焦点。近年来，利用自由基加成策略来合成烷基C-糖氨基酸和糖肽已成为研究的热点，并取得了许多进展。然而，目前大多数合成方法仍面临一些重要挑战。例如，使用不稳定的糖基供体、需要化学剂量的还原剂或引发剂来促进反应、对多肽侧链的糖修饰研究较少以及难以兼容脱氧糖和低聚糖等问题。

近日，上海交通大学朱峰课题组利用光氧化还原中性策略，开发了1,4-二氢吡啶（DHP）衍生的糖基酯和手性脱氢丙氨酸衍生物（Karady-Beckwith Dha）参与的自由基共轭加成反应，以良好的产率和优异的立体选择性获得烷基C-糖氨基酸和糖肽。氧化还原活性的糖基酯作为一种易于获得且稳定的糖基自由基前体，在温和条件下通过异头位Csp3-O键的均裂顺利地转化为糖基自由基，兼容脱氧糖、低聚糖、多肽和复杂药物分子等底物。此方法具有氧化还原中性、立体选择性好、糖底物范围广等特点，因此在制备烷基C-糖肽方面具有独特的优势。

图1 生物活性的C-糖肽分子与合成策略（图片来源 Chem. Sci.）

作者首先选择光催化剂Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy) PF6（PC1）、O -呋喃甘露糖酯17a与Dha 18为模板底物，开展条件筛选研究（图2）。通过对光催化剂、溶剂、温度、反应液溶度、底物摩尔比等参数进行优化，在最优条件下以80%的收率和大于20:1的dr值得到目标产物19。值得注意的是，当使用乙腈做溶剂时，使用有机光催化剂4-CzlPN能够以85% 的收率得到目标产物。

图2 条件筛选（图片来源 Chem. Sci.）

在确定最优条件后，作者对上述反应的底物范围进行了广泛的研究（图3）。研究表明，多种单糖和具有不同保护基的DHP-糖酯均能与脱氢丙氨酸18顺利发生反应，以相对良好的产率与选择性生成相应的自由基加成产物（19a-19r）。为了进一步拓展烷基C-糖基化反应的适用范围，作者还成功合成了复杂的寡糖氨基酸（19s-19w）。此外，作者还应用该反应对复杂的天然产物与药物分子(19x-19z,19aa)进行了后期修饰，均能以中等的收率与优异的选择性获得目标化合物。

图3 DHP-糖酯的底物适用范围（图片来源 Chem. Sci.）

在上述结果的基础上，作者进一步研究了O-呋喃甘露糖酯17a与各种氨基酸和寡肽进行自由基加成反应（图4）。研究结果显示：双-N-Boc保护、双-N-Ac保护、Boc-N-methyl保护以及双-N-邻苯二甲酰亚胺保护的Dha均能以良好的收率成功转化为目标产物。值得注意的是，当使用N-Boc保护或N-Ac保护的Dha时，只能检测到微量产物。同时，双-N-Boc保护的寡肽也表现出良好的兼容性，能够以中等收率以及优异的异头碳选择性得到目标产物。

图4 氨基酸与寡肽Dha的底物适用范围（图片来源 Chem. Sci.）

作者又进一步将该方法拓展到其他更具挑战性的底物和反应中，并通过克级规模反应、产物的衍生化以及与已发展策略的对比，证明该方法的实用性（图5）。

图5 合成应用和转化（图片来源 Chem. Sci. ）

最后，作者又通过一系列自由基捕获实验、控制实验以及DFT理论计算对反应机理进行研究，这些结果表明该反应经历了催化自由基加成过程（图6-7）。同时，α位氧原子对促进C-O键均裂具有重要作用，并且产生的碳自由基能被相邻的氧原子所稳定。基于上述机理实验与相关文献报道，作者提出了可能的反应机理（图8）。

图6 机理研究与控制实验（图片来源 Chem. Sci. ）

图7 DTF理论计算（图片来源 Chem. Sci.）

图8 可能的反应机理（图片来源 Chem. Sci.）

总的来说，朱峰课题组发展了首例可见光催化氧化还原中性的糖基DHP酯与脱氢丙氨酸（Dha）衍生物参与的C(sp3)-糖苷化反应，通过异头位C-O键均裂实现了烷基C-糖氨基酸和C-糖肽的高效合成。该反应使用易获得且稳定的糖基DHP酯作为糖自由基前体，成功地合成了具有挑战性的糖类化合物，如2-脱氧糖和寡糖。这种C-糖基化方法不仅促进了自由基糖基化领域的发展，还为糖肽治疗试剂的创制提供了有力的工具。

该论文的共同第一作者为陈安荣（上海交通大学博士研究生）、赵诗音（南京师范大学硕士研究生）、韩阳（上海交通大学博士研究生）。通讯作者包括上海交通大学的朱峰教授、南京师范大学的谢兰贵教授、科罗拉多大学博尔德分校的Maciej A. Walczak教授。上述研究工作得到了国家自然科学基金、中央高校基础研究经费和上海市科委等的资助。

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