自身免疫性脑炎诊治难？陈向军教授：「责任抗体」能帮忙！

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撰文 | Liny

2023年6月23日，中国卒中学会第九届学术年会暨天坛脑血管病会议（CSA&TISC 2023）在北京盛大开幕。本次大会聚集了全球脑血管病及相关领域的权威专家，旨在分享和讨论脑血管病领域的最新研究成果和未来发展趋势。

我们有幸邀请到了当选第二届中国卒中学会免疫分会副主任委员、复旦大学附属华山医院神经内科的陈向军教授，对他在自身免疫性脑炎（AE）研究领域的杰出贡献进行深度解读。在接下来的访谈中，陈向军教授详细解读了“责任抗体”和“靶向治疗”两个概念，并分享了他对这两个概念在AE研究和治疗中应用和前景的畅想。陈向军教授的深入研究和独到见解，不仅为我们打开了AE研究的新视角，也为这一领域的未来发展提供了新的思考和启示。

图：陈向军教授接受采访

新潮流、新声音、新生态：

2023年中国卒中大会重塑脑血管病领域

陈向军教授向我们介绍，大会以“卒中生态圈”为核心概念，涵盖了包括静脉溶栓药物的选择、动脉再灌注治疗的新证据和新实践、脑血管病新影像技术和心脑纽带等多个重要话题。 在陈向军教授看来 ，这次大会的影响力可以概括为三个“新”： 新潮流、新声音、新生态。

首先，陈向军教授提到了卒中大会吸引了众多新的面孔，一批年轻的神经科专家在大会上崭露头角，同时更多来自基层的年轻大夫参与大会学习。这些新面孔的加入为中国卒中学会的发展注入了新的活力，也显示出卒中防治工作主力日趋年轻化的趋势。

其次，中国在世界脑血管病领域发出了强有力的新声音。海军军医大学长海医院和乔治全球健康研究院联合发布的ENCHANTED-2/MT研究、陆军军医大学新桥医院的RESCUE BT2试验，以及天坛医院的四项最新研究（包括TRACE-2、INSURE、CATIS-2、ANGEL-ASPECT等）都引发了全球同行的广泛关注。这些研究成果不仅为脑血管病的治疗提供了新的高级别证据，更在全球范围内展示了中国研究脑血管病领域的实力和影响力。

最后，陈向军教授提到大会展示了新的生态环境。大会通过构建全面的脑血管病防治体系，引入了ChatGPT、人工智能等先进技术，从而开创了脑血管病领域的新生态环境，高度重视临床科研交叉创新，推动了脑血管病领域的转化医学研究。

“责任抗体”：

揭开AE新篇章

由陈向军教授首次提出的“责任抗体”是一个革命性的概念，开启了神经系统免疫病包括AE在内临床研究的新纪元。“责任抗体”是致病性抗体，然而并非所有的致病性抗体都属于“责任抗体”。陈向军教授首先对经典的致病性自身抗体应满足如下评判指标：

1、大多数患者的血清或脑脊液中应存在自身抗体，或与健康个体相比抗体滴度升高；

2、运用免疫组化方法，可在病灶处观察到免疫球蛋白与靶抗原结合；

3、血浆置换或特异性免疫吸附治疗去除循环中的免疫球蛋白有治疗效果；

4、通过注射患者血清或纯化免疫球蛋白可将疾病表型转移至实验动物；或用相应靶抗原在易感动物致敏能得到疾病表型。

陈向军教授强调了“责任抗体”的因果关系，包括空间和时间上的因果关系两个维度。责任抗体（culprit antibody）是与特定阶段临床表型具有因果关系的致病性抗体，它决定了该阶段病程神经免疫病的发生、发展和转归；责任抗体是与核心表型对应的。定位和定性是神经免疫疾病表型刻画的基础，症状和体征的特征和演变在空间与时间维度上的特定组合就构成了此类疾病的表型。

从空间维度看，自身抗体与靶组织抗原表位结合特定部位受累，形成相对独特的核心临床表型，如水通道蛋白4抗体攻击延髓极后区组织，导致临床上顽固性呃逆和呕吐。从时间维度看，自身抗体水平的动态改变与病情的动态改变相对平行是更为重要的证据；因此动态进行抗体的定量检测具有定性检测不可替代的价值。

在罕见抗体介导的AE研究中，如抗DPPX（二肽基肽酶样蛋白-6）抗体、抗IgLON5抗体和抗KLHL11抗体等,陈向军教授强调对其检测的标准和要求应更加严格，并且在确定责任抗体的因果关系时需更为审慎。

最后，陈向军教授指出，在临床应用中，需要根据特异性临床表型去选择自身抗体检测，而不是盲目地检测一大堆的自身抗体，而且在面临两个或者两个以上抗体阳性的病例时，需根据责任抗体的思路从时间及空间维度确定不同疾病或者疾病不同阶段的责任抗体。这种实践的理念在临床工作中至关重要，能避免导致不必要的误诊和漏诊。

AE的“靶向治疗观念”：

精准治疗不同疾病阶段的科学策略

在新冠疫情期间，陈向军教授经过深入思考，提出了AE治疗的新观念——靶向治疗策略。这种理念强调了根据疾病的各个阶段来制定精确的治疗方案，从而为神经系统免疫疾病的诊治提供了新的理念和模板。

陈向军教授详细阐述了靶向治疗管理的基础，它需要我们深入地多方面研究神经系统免疫疾病，包括免疫发病机制，以及药物的作用机制、药代动力学和应用方式。在治疗过程中，不仅要保证治疗的精准性，还需要实现预设的治疗目标。

在讨论AE治疗时，陈向军教授强调，在疾病的不同阶段，需要设定相应的治疗目标。在AE的急性期，患者通常会表现出精神症状、行为障碍、癫痫发作以及认知功能障碍等症状。在此阶段，治疗目标是迅速降低患者体内的急性炎症损伤，采取的治疗策略包括使用大剂量激素冲击、静脉注射丙种球蛋白以及血浆置换等。

在AE缓解缓解期，治疗目标应转向减少疾病的复发频率，降低神经系统功能残疾，以及最大程度上提升患者的生活质量。此阶段的治疗策略包括一线、二线免疫治疗。一线免疫抑制剂通常为口服、疗效明确且副作用小的药物；二线免疫抑制剂包括可能带有潜在风险的药物，如环磷酰胺、CD20单抗、托珠单抗等需要静脉注射的药物，这些通常在一线药物无效时使用。

确保AE靶向治疗的安全性：

精准打击和风险防控

在对AE进行靶向治疗时，确保患者治疗安全性至关重要。陈向军教授比喻，像发射导弹前需有精准雷达系统定位“敌人”，我们需要精准的检测体系来诊断和监测疾病转归和疗效。如果能精准打击“敌人”（即病因），我们便可采用靶向“导弹”（即特定的单克隆抗体等药物）进行治疗。若目前对“敌人”的发病机制理解不足，就需使用传统的免疫治疗药物，就像传统火炮，虽然我军也有一些损失，但也能打赢这场中枢免疫特征的“战争”。

在使用靶向药物时，我们必须谨慎保证患者的安全性。部分药物已在AE治疗的临床试验中证实了安全性和有效性，如萨特利珠单抗。然而，在缺乏临床试验支持的情况下使用靶向药物，我们需要重点关注风险防控。陈向军教授团队在2022年发布的《抗CD20单克隆抗体治疗神经免疫相关疾病感染管理的上海专家建议》中特别提到了CD20靶向治疗时对患者感染风险的评估和管理建议。

总的来说，精准检测和感染风险管理是保障AE靶向治疗安全性的关键，我们期待未来陈向军教授团队为本领域带来更新、更实用的诊治新策略和新经验。

专家简介

陈向军 教授

• 主任医师、教授、博士生导师

• 现任复旦大学附属华山医院神经内科主任医师、神经病学研究所副所长、复旦大学上海医学院科研处副处长、附属华山医院科研处副处长、中心实验室副主任、复旦大学风湿免疫过敏性疾病研究中心副主任、中国卒中学会免疫分会副主任委员、中国免疫学会理事、神经免疫分会常务委员、中华医学会神经病学分会周围神经病协作组委员、上海医学会神经病学专科分会神经免疫遗传生化学组组长、上海市免疫学会第十二届理事会副秘书长、神经免疫专业委员会主任委员、上海市中西医结合学会神经内分泌专业委员会副主任委员。

• 研究方向包括各种神经免疫疾病、周围神经疾病和运动神经元病（“渐冻症”，ALS）的发病机制；揭示轴浆运输蛋白Dynein在ALS发病中的作用，提出神经变性病Dyneinopathy的临床表型谱；建立多个自身免疫脑炎、视神经脊髓炎、多发性硬化等神经免疫疾病、ALS患者队列，提出“责任抗体”新概念；运用分子生物学、免疫荧光标记、生物信息学等手段在国内开创神经系统免疫检测诸多新技术和新项目。

• 牵头多项新药I、II和III期全国多中心临床试验。

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本文审核丨陈向军教授 责任编辑丨香菜

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