科技奖专题 · 一等奖 | 立足临床难题 改变全球肺癌辅助治疗模式

肺癌是全球和中国发病率和死亡率最高的癌种之一，数据显示，2016年我国肺癌新发病例约82.81万，粗因肺癌死亡约65.70万例。手术是根治早中期肺癌的重要手段，然而30%~40%的肺癌患者初诊时已出现区域淋巴结转移，导致极易发生术后局部复发或远处转移，且5年总体生存率仅为26%~53%。国际上标准的肺癌术后辅助化疗方案虽然优于单纯手术，但不同类型的肺癌患者都接受单一的治疗方式，不仅毒副反应严重，医疗资源耗费巨大，且临床疗效不理想，5年生存率仅为5%。因此，迫切需要更合理的治疗策略降低复发转移风险，改善患者生存预后。基于此，广东省人民医院钟文昭教授带领团队，从2011年开始，围绕“肺癌围术期靶向治疗体系的建立与推广应用”，从肺癌的个体间、瘤间到瘤内不同层面系统探索了肿瘤的异质性规律，从分子分型层面揭示了早期及区域淋巴结转移肺癌基因组学层面突变谱特征，探索了肺癌从个体间、瘤灶间到瘤灶内不同层面的基因组异质性，为建立肺癌围术期精准治疗建立了理论基础。

揭示肺癌人群个体间独特的分子异质性规律，建立分子分型指导下肺癌围术期个体化辅助靶向治疗新模式

项目组通过对1935例大队列研究发现，区别于欧美肺癌人群高KRAS突变（25%），低EGFR突变（10%）的特性，亚裔肺癌人群表现为高EGFR突变（30.5%）/低KRAS突变（5.1%）；EGFR突变与免疫治疗预测因子程序性细胞死亡1受体配体（PD-L1）表达及肿瘤突变负荷（TMB）水平显著负相关，KRAS突变和PD-L1表达呈正相关；EML4-ALK融合突变占亚裔肺癌人群4.9%，和欧美人群接近，中位年龄仅49岁，患者分布与肿瘤-淋巴结-转移（TNM）分期呈负相关，该分型具有高侵袭性。同时，该项目系统性分析了肺癌不同临床病理特征人群的基因组数据，发现驱动基因在不同病理人群中存在显著差异：非吸烟人群中，EGFR、ALK、ROS1及RET具有更高突变频率，而吸烟人群则以BRAF、PTEN、KRAS及PIK3CA变异频率较高；肺腺癌、鳞癌和神经内分泌肿瘤（LCNEC）存在显著差异突变谱，腺癌混合LCNEC预后优于鳞癌混合LCNEC。

基于上述亚裔肺癌驱动基因独特规律，项目组建立了EGFR/ALK/KRAS/PD-L1分子分型模式，基于此分子分型并结合TNM分期，创建肺癌人群个体化术后辅助靶向治疗新模式。项目组牵头发起的国际多中心临床试验ADAURA研究证实完全切除的ⅠB-ⅢA期EGFR突变阳性肺癌，三代辅助靶向治疗显著降低83%的疾病复发或死亡风险，延长淋巴结转移肺癌术后无复发转移生存期长达10.7个月。同时，个体化辅助靶向治疗成果在全球50多个国家和地区获批，并作为1A级别证据写入美国国立综合癌症网络（NCCN）、美国临床肿瘤学会（ASCO）、欧洲肿瘤学会（ESMO）以及中国临床肿瘤学会（CSCO）等多部指南。

揭示肺癌瘤间差异应答新机制，创立围术期局部联合系统治疗新方案

项目组通过180例配对样本分析发现，同一肺癌患者体内不同瘤灶间（原发灶、转移淋巴结、肺内多发病灶和远处器官转移）对同一靶向药物应答程度不同，13.9%的原发灶和转移灶之间存在EGFR/KRAS等驱动基因的时空分子异质性，率先提出“差异应答（mixed response）”新概念。进一步机制研究发现：①在转移过程中肿瘤在克隆选择压力下积累突变，转移灶肿瘤突变负荷（TMB）、CDKN2A缺失、NFE2L2扩增和18q缺失等体细胞拷贝数变异（SCNA）、染色体不稳定性评分均高于原发灶；②肿瘤染色体不稳定性与肿瘤进展和预后不良相关，差异应答是独立不良预后因素，瘤间异质性是导致差异应答的关键因素。

基于上述研究结果，研究团队提出“术前靶向诱导（缩瘤降期）+手术（局部干预清除异质性耐药病灶）+术后辅助靶向（控制微转移）”系统治疗新策略，取得显著疗效。携带EGFR突变的纵隔淋巴结转移肺癌通过术前诱导治疗，总体客观缓解率从34.3%提升至54.2%，13.4%原发灶和淋巴结差异应答；无瘤生存期比传统化疗提高10.1个月，复发转移风险降低61%；同时毒副作用减少，极大地改善了生活质量。该研究突破了国际肺癌高复发率的治疗瓶颈，延长了患者无瘤生存期。

阐明肺癌瘤内异质性和演进规律，创建肺癌围术期诊断-治疗-监测管理体系

1.揭示了肿瘤演化和瘤内异质性的关联机制，提出基因突变和免疫微环境驱动的肿瘤演进模式：项目组通过系统研究发现，肺腺癌原发灶不同病理亚型区域EGFR、KRAS、EML4-ALK变异存在显著异质性；而其中TP53、FRG1、DOCK7等基因是肺腺癌获得浸润性的关键分子事件；此外早期肺腺癌依赖程序性细胞死亡1受体/PD-L1的免疫逃逸机制较弱，这提示存在其他免疫细胞或抑制性受体介导免疫逃逸机制。在此基础上，研究团队提出基因突变和免疫微环境联合驱动的演进模式：携带EGFR突变肿瘤突变负荷低、伴PD-L1表达水平低；携带驱动基因的肿瘤，以体细胞突变累积和拷贝数变异作为肿瘤进化主要事件，其异质性演化比野生型低，预后相对较好；而炎症性免疫微环境（PD-L1和CD8+）阳性肿瘤，异质性演化和复发转移风险更高。

2.建立基于人工智能和液体活检基线和围术期肺癌预后评估新方法：项目组利用多中心数据建立验证训和数据集练集，优化卷积神经网络算法，开发人工智能模型筛查诊断肺部结节是否癌变，诊断筛查特异度、灵敏度达83%。筛选出肺癌发生发展的无创诊断指标：①外泌体miR-27a-5p/-550a-5p与miR-1908-5p/-98-5p组合可区分肺结节良恶性；②外泌体动态图谱可体现肺癌演化的影像学特征（从纯磨玻璃逐步向混合密度及全实性结节的演变）；③外泌体组合（mi-500a-3p/501-3p/502-3p）可预测结节病理浸润程度及复发转移风险。

3.建立肺癌围术期疗效评估和术后动态监测体系：根据以上肿瘤演进机制及模式，该项目创建肺癌围术期诊断-治疗-监测管理体系，可实时动态调整治疗策略，减少术后复发转移风险。

-小 结-

项目组立足临床难题，从生物进化视角描绘肺癌克隆演化规律，以严谨的临床和转化型研究推动肺癌围术期诊疗决策优化，成果获国际同行高度认可。同时，项目组高度重视科研成果转化落地临床实践，建立了肺癌辅助靶向精准评分系统MINERVA和网络工具，进一步分层以指导术后个性化辅助方案；针对治疗难度和异质性最大的淋巴结转移肺癌，在国内牵头启动Ⅲ期肺癌多学科联合门诊，为来自全国各地的肺癌患者提供从诊断、治疗到随访一站式的个性化服务，并在国内数十家医院得到广泛的推广和应用，显著改善了患者的生活质量，延长了患者生存期，减轻癌症负担，取得了积极的社会效益。

整理 | 郑梦莹

编辑|郑梦莹

责任编辑 |雍伟哲

审核 |韩静