上科大教授/季康生物创始人 徐菲：GPCR大分子赛道再创业

徐菲是上海科技大学教授，在GPCR领域有着15年以上的研究经验，同时她还是一位连续创业者，曾参与创办了锐意生物。

如今，她决定再度创业，创办季康生物，有三条靶向GPCR的临床前管线同时在研。

最近，张通社来到上海科技大学，倾听徐菲教授谈谈她的创业故事。

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从圣地亚哥到张江，GPCR的研发之旅

从中国科学技术大学本科毕业后，徐菲获得了美国最大的私立研究机构斯克利普斯研究所（以下简称“Scripps”）的offer，在美丽的加州南部城市圣地亚哥攻读博士学位。与其他研究生不同的是，徐菲不满足于学术研究，她还对医学转化表现出极大的热情。

2007年，国际知名结构生物学家Raymond Stevens在Science发表了一篇有关GPCR—β2肾上腺素受体的晶体结构论文（至今已被引用近4000次），开启了GPCR结构研究的新时期，是GPCR结构生物学的奠基者之一。另外，他一直致力于实现GPCR靶向药物的产业化，是GPCR药物研发的开拓者。近日，他领导的GPCR小分子创新药公司Structure Therapeutics已于Nasdaq上市。

当时，徐菲还在一个冷冻电镜的实验室做研究。即使处于博一关键时期，她还是毅然决定更换实验室，来到Stevens的课题组继续博士研究。Scripps开明的学术氛围，以及徐菲敢于挑战GPCR研究的精神感染了Stevens。于是，徐菲顺利地在Stevens指导下获得了Scripps博士学位，并在Science上发表了首个A2a腺苷受体激活态结构的研究论文（至今已被引用900多次）。

2011年，Stevens教授决定在上海张江创办一家GPCR大分子药企锐意生物，他邀请徐菲参与到公司早期创建中来，徐菲二话不说便答应下来。“一直以来，我就想做一些不一样的事情，Raymond的邀请和我内心的想法不谋而合，于是我决定加入锐意。”

在锐意生物，徐菲参与到GPCR领域的最大挑战之一的抗原制备上。凭借着优秀的团队和不懈努力，锐意团队成功构建了GPCR抗原制备平台iCAPS。通过该平台，锐意团队迅速开发了靶向CB1大麻素受体的全球首个负向调节性抗体Nimacimab。同时，在锐意的这段创业经历让徐菲结识了国内外优秀的GPCR抗体研发团队。

2012年，上海科技大学邀请Stevens教授担任iHuman研究所创始所长。随后，徐菲也加入iHuman研究所继续GPCR原创研究。有了先前的研究经验，徐菲直接挑战了当时GPCR还未开发的荒地——卷曲受体，这类受体与发育和癌症有着密切关系，有着切实的医学转化意义。

同时，她和团队首次发现GPCR的另一个子类——孤儿受体的结构。发现过程充满着艰难，由于孤儿受体的相对特殊性，徐菲很难用传统的GPCR晶体学方法去解析结构。仅为了解决晶体结构测定中的相位问题，徐菲团队花了1年时间，尝试了多种方法，最后获得了成功。Stevens教授这样评价徐菲的成绩——mother of the orphan receptor（孤儿受体之母）。

“如果当时有了Alphafold来帮助我们进行分子置换，那么可能根本不需要多花费1年的时间来发现孤儿受体结构”，徐菲笑道。

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创办季康生物，与晶泰科技达成合作

“理论上，GPCR大分子药物与小分子药物应该有着相当的市场份额；可是，实际上，现在小分子药物有近500款，而上市的大分子药物只有2款”，徐菲告诉张通社。这意味着GPCR大分子药物有着巨大市场空白亟需去填补。

另一方面，随着冷冻电镜和Alphafold等蛋白研究技术的突破，研发GPCR大分子药物迎来了新的机会。

2020年，当徐菲顺利取得上海科技大学tenure教职时，无论在卷曲受体还是孤儿受体领域，她的团队都建立了世界上领先的研究优势。有了扎实的研究实力，以及锐意生物的GPCR大分子药物产业化经验，她认为继续创业的时机也逐渐成熟了。于是，徐菲在张江创办了季康生物，致力于GPCR大分子创新药物的研发。

季康生物创办之初虽然艰难，但令徐菲感激的是一路得到许多人的支持。公司缺少管线研发人员，iHuman研究所的两位博士后许梦洋和徐鹭就加入进来；缺少产业界的资深专家，曾经锐意生物的老同事们就鼎力相助；缺少自信，Raymond Stevens教授就给予了坚定的支持。

季康生物在GPCR大分子药物研发方面发挥着独有的优势。一直以来，GPCR大分子开发的关键困难之一就是难以筛选出功能性的抗体，而季康生物通过自身技术储备，包括GPCR新靶点的发掘、GPCR抗原蛋白制备、表位设计、结构解析以及生物功能验证的全流程能力，能够极大得提升筛选到目标抗体的成功率，目前正在推进的三条管线所确定的阶段性里程碑已充分证实了这一点。

在药物研发过程中，合理的运用AI可以加速GPCR药物发现的过程。“AI可以应用于药物研发的各个过程中。例如，它能对抗体发现环节中的数据进行分析，从而筛选出比较优质的抗体，此外AI可以基于作用机制优化抗体序列，还能帮助预测药物的疗效。”有了AI加持，季康生物就能在市场竞争中获得强大的优势。

但是，季康生物如何找到能够为它提供AI技术支持的公司呢？经过多方接触，徐菲找到了晶泰科技。晶泰科技是中国领先的AI制药企业，它致力于加速药物研发的全流程。多次交流之后，徐菲得知晶泰科技正在开发全新的大分子AI技术平台，而季康生物正致力于GPCR大分子药物研发。一场强强联合顺势而生。

晶泰科技的联合创始人马健博士非常看好本次合作，他讲道：“靶向GPCR的抗体药物具有极大的临床和商业价值，但由于技术原因，研发成功率较低。我们很高兴能与GPCR领域的领军者季康生物进行合作，基于近年来结构生物学和AI制药领域的最新突破，共同挖掘这一类靶点的巨大潜力。”

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采用多样化靶点组合，三条管线同时在研

谈起当前季康生物的成绩，徐菲表示季康生物有着3条管线，每一条都在稳步推进当中，并且都取得了不错的里程碑。

第一条管线所关注的GPCR靶点是徐菲过去十年着重研究的领域。研究发现，靶向该类靶点在胃肠道肿瘤方面有可能产生很好的疗效。

第二条管线是与晶泰科技合作的其中一个项目。仅仅用了很短的时间，AI技术帮助这个管线筛选得到了上百个潜在hits，药物研发效率大大提高了。

第三条管线是关于代谢的靶点，可用来治疗包括肥胖在内的多种代谢紊乱。目前还处于药效验证阶段，其前景被徐菲看好。

对于未来管线的战略思路，徐菲表示，她将采用多样化的靶点组合来降低管线研发风险。“在初期阶段，我们将针对已被临床验证但尚未成药的GPCR靶点进行研发，等到时机成熟，会开启更具挑战的全新靶点，例如孤儿受体的研发工作，为抗体开发指明方向。”

相信不远的未来，凭借着世界顶级的研发团队和研发经验，徐菲和她的季康团队能为GPCR大分子药物研发贡献一份重要的力量!