JACS Au：光诱导芳烃的间位选择性C-H氧化

导读

近日，美国德克萨斯理工大学（Texas Tech University）葛海波课题组与印度理工学院孟买校区（Indian Institute of Technology Bombay）Debabrata Maiti课题组联合发展了光氧化还原的钯催化反应策略，在温和条件下高区域选择性的实现了间位的乙酰氧基化和羟基化。与传统热促进的C-H乙酰氧基化所经历的PdII/PdIV催化循环不同的是，此转化经历了PdII/PdIII/PdIV催化循环。此转化对一系列不同取代的苯乙酸、联苯基羧酸、联苯基醇以及砜基或膦酰基桥连的底物和生物活性分子骨架均可兼容，证明了此反应具有良好的应用性。相关成果发表在JACS Au上，文章链接DOI：10.1021/jacsau.3c00231。

（图片来源：JACS Au）

正文

在众多过渡金属催化的C-H官能团化反应中，C-O键的构建在有机合成中引起了广泛的关注。一系列过渡金属催化从近端到远端的C(sp2)-H乙酰氧基化反应得到了广泛的探索（Scheme 1a, b）。然而，大多数策略均需要过量的乙酰氧基化试剂，较高的反应温度以及使用酸或酸酐作添加剂或溶剂，因此限制了其对具有敏感官能团底物的兼容性。此外，对于远程C(sp2)-H乙酰氧基化反应仅仅局限于甲苯、苯甲酸、苯胺等结构骨架（Scheme 1b）。因此，探索在温和条件下高效、高兼容性、高选择性的实现远程C(sp2)-H乙酰氧基化反应具有重要意义。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

近些年，光催化和过渡金属催化相结合的反应策略成为发展创新和环保的合成方法的重要手段。与经典的钯催化合成转化相反，光氧化还原钯催化是在没有自由基引发剂的条件下通过自由基途径进行的，因此具有一定的优势（Scheme 1c）。最近，美国德克萨斯理工大学葛海波课题组与印度理工学院孟买校区Debabrata Maiti课题组联合发展了光氧化还原的钯催化反应策略，在室温下高区域选择性的分别实现了芳烃间位的乙酰氧基化和羟基化（Scheme 1e）。

（图片来源：JACS Au ）

首先，作者选用苯乙酸衍生物作为模板底物进行反应探索（Table 1）。通过一系列条件筛选，作者发现当使用Pd(OAc)2 (10 mol%), N-Cbz-Gly-OH (20 mol%), eosin Y (3 mol%)，在HFIP中，23 W可见光照射下室温反应36 h可以以最高79%的产率，> 25:1的选择性得到间位乙酰氧基化产物（Table 1, entry 1）。控制实验表明，钯催化剂、可见光以及光催化剂对此转化至关重要，缺一不可（Table 1, entries 2-4）。

（图片来源：JACS Au ）

在得到了最优反应条件后，作者对苯乙酸衍生物的适用范围进行了探索（Scheme 2）。实验结果表明，连有不同取代（包括卤素、甲氧基、甲基、异丁基等）的苯乙酸衍生物均可顺利实现转化，以53-86%的产率和良好的选择性得到相应的产物1-18。值得注意的是，对于ibuprofen (14)，clofibric acid (15), felbinac (16)和ketoprofen (17)等生物活性分子衍生物均可以良好的产率（53-73%）和间位选择性顺利实现C-H乙酰氧基化。此外，当增加导向基链的长度会使间位选择性降低，以68%的产率（m:others = 10:1）得到产物18。

（图片来源：JACS Au ）

随后，作者利用联苯基羧酸和联苯基醇衍生物作底物对此反应进行了探索（Scheme 3）。实验结果表明，不同取代的联苯基羧酸（19-29）和联苯基醇衍生物（30-32）与苯乙酸衍生物具有同样的反应性，以66-81%的产率得到相应的间位乙酰氧基化产物19-32。

（图片来源：JACS Au ）

接下来，作者对导向基与芳环的桥连基团进行了考察（Scheme 4）。实验结果表明砜基和膦酰基桥连的不同取代底物均能顺利参与反应，以52-85%的产率得到相应的间位乙酰氧基化产物33-48。值得一提的是，作者发展的光氧化还原条件对这类底物的选择性要优于热介导的C-H乙酰氧基化反应。此外，当反应放大至3 mmol规模时，仍可以以65%的产率得到33（0.1 mmol, 83%）。

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随后，作者对其它类型的酰氧基源进行了考察（Scheme 5）。当使用PhI(TFA)2在标准条件下反应时，可以专一的得到间位羟基化产物49-54（60-73%）。可能是由于三氟乙酰氧基具有较高的亲电性，其很可能会在原位水解得到羟基。此外，作者利用其它方法合成了三氟乙酰氧基化底物，在标准条件下反应可以以接近定量的产率得到水解产物，由此证实了作者的推测。

（图片来源：JACS Au ）

为了深入理解反应机理，作者进行了一系列控制实验（Scheme 6）。当作者在不存在PhI(OAc)2的条件下进行模板反应时，可以以59%的产率通过间位C-H的交叉脱氢偶联得到二聚产物。而当在黑暗条件下，反应是不发生的。由于二聚化反应对光照射条件具有明确要求，由此表明C-H活化步骤所需的能量是由光子满足的（Scheme 6d）。此外，开关灯试验得到了同样的结果，从而进一步证明了此观点。随后，对单个反应组分和反应混合物分别进行了紫外可见研究。结果表明反应混合物在可见区（440和480 nm之间）存在宽信号，表明吸光物质是有利于C-H活化步骤的（Scheme 6a）。为了深入理解光在C-H活化步骤（C→D）中的作用，作者进行了荧光淬灭实验（Scheme 6b）。实验结果进一步证实了光是反应中所必需的，并且在C-H活化步骤中起着不可或缺的作用。当作者在反应中加入自由基捕获剂（TEMPO、PNB、BHT）时会完全抑制反应表明反应中涉及自由基物种的形成。此外，作者利用EPR研究进一步证实了反应中自由基中间体的存在（Scheme 6c）。接下来，作者利用KIE实验（kH/kD = 2.5）得出C-H活化步骤可能为此转化的决速步骤（Scheme 6e）。

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基于上述实验结果，作者提出了此转化可能的反应机理（Scheme 7）：首先，钯络合物与氰基的弱配位作用得到PdII络合物B，并经历光引发的间位C-H活化得到大的钯环中间体D；随后，eosin Y实现PhI(OAc)2的还原得到乙酰氧基自由基，并与PdII中间体B配位得到PdIII中间体E；接下来，中间体E与氧化的eosin Y发生单电子氧化得到PdIV中间体F并再生eosin Y；最后，PdIV中间体F发生还原消除得到间位乙酰氧基化产物并再生PdII催化剂。

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为了证明此转化的实用性，作者对合成出的产物进行了多样合成转化（Scheme 8）。首先，作者利用产物33，通过钯催化的间位C-H烯基化反应，以75%的产率得到了烯基化产物55；此外，作者还使用产物33通过间位选择性C-H羟基化反应，以61%的产率得到白藜芦醇（resveratrol）前体56；随后，作者利用33通过Julia烯基化反应分别以92%和90%的产率得到57和58；最后，作者利用57，通过羟基的三氟甲磺酰化以及分别与Sonagashira偶联和Suzuki偶联串联得到相应的炔基化产物60（82%）和芳基化产物61（87%）。

（图片来源：JACS Au ）

总结

葛海波课题组与Debabrata Maiti课题组联合发展了光氧化还原催化与钯催化相结合的反应策略，在室温下高选择性的实现了芳烃间位的氧化。此反应具有良好的底物适用性和官能团兼容性并可以进行规模化合成。控制实验表明，光能可以有效促进C-H活化并促进乙酰氧基自由基的生成。与传统热促进的钯催化C-H乙酰氧基化不同的是，此转化经历了PdII/PdIII/PdIV催化循环。此外，产物的多样合成转化证明了此反应的实用性。

文献详情：

Wajid Ali, Argha Saha, Haibo Ge,* Debabrata Maiti*, Photoinduced meta-Selective C−H Oxygenation of Arenes. JACS Au, 2023 , https://doi.org/10.1021/jacsau.3c00231.