专家解读 | 甄子俊教授谈肾母细胞瘤治疗进展

前言

肾母细胞瘤（Wilms tumor, WT）是儿童最常见的肾脏肿瘤，大约 10% 的患者与遗传综合征和肾外表现有关。由于现代外科技术和麻醉的协调使用、多种药物化疗和放疗的应用，WT的5年生存率已超过90%。

以往美国儿童肿瘤组（COG）和欧洲儿童肿瘤学会（SIOP）采取两种不同的策略治疗儿童WT。COG建议患者先手术再化疗，而SIOP则建议先化疗再手术。不同的治疗策略基于不同的分期系统，但两者患者的总生存率几乎相似，约为90%。

关于手术

手术是WT治疗的基石。外科医生须尽量确保完整切除肿瘤并且不破裂。首选手术方式是经腹切口，进行根治性肾切除术，同时取足够的淋巴结活检。不宜采用侧腹切口经腹膜入路，否则增加肿瘤溢出的风险。术中都必须做淋巴结的活检。切除边缘、残留肿瘤和任何可疑淋巴结应用钛夹标记。

术前化疗可使肿瘤或癌栓缩小而具有可切除性。肿瘤切除前需进行腹腔探查：探查肝脏、淋巴结和腹膜后是否有转移灶。术中需整块切除肿瘤以避免肿瘤溢出。即使有肺转移也要考虑切除原发部位的肿瘤。术中最严重的并发症是瘤栓进入肺动脉而猝死。常见的术后并发症是出血和肠梗阻。

保肾手术的作用仍有争议。COG指南不推荐这种手术，除非儿童有孤立肾、易患双侧肿瘤、马蹄肾或患有Denys-Drash或Frasier综合征的婴儿。而 SIOP 对肿瘤体积较小 （<300 mL）、肿瘤局限于肾的一极或肾中部的边缘、无术前肿瘤的破裂、周围器官无浸润、肾静脉及腔静脉内无瘤栓、非多灶性肿瘤、有足够的肿瘤安全切缘进行切除术、残余肾脏有望具有相应功能、切除肿瘤后至少保留60%的肾组织且切缘是正常肾组织的单侧未合并遗传综合征的WT患者可进行保肾手术。

接受单侧肾切除术治疗的WT患者，高血压、蛋白尿、肾功能下降甚至肾功能衰竭的发生率增加，对侧肾脏连续增大导致孤立肾肾功能丧失、出现原发性畸形、意外损伤或其他叠加肾损伤的风险也增加。

关于化疗

化疗已被证实对WT的所有阶段都是有益的，可以在手术前或手术后进行。适合术前化疗的肿瘤包括双侧WT、下腔静脉瘤栓延伸至肝静脉水平以上、孤立肾、慢性肾病、合并肿瘤易感综合征、肿瘤累及邻近结构例如脾脏、胰腺、结肠或伴有广泛的肺转移等等。

单侧局限性肿瘤患者，采用长春新碱（每周一次）和放线菌素（每两周一次）4周的术前化疗。对于双侧肿瘤患者，术前化疗推荐使用长春新碱+放线菌素，不超过9~12周，部分患者加用多柔比星以加强治疗。对于转移性患者，采用长春新碱、放线菌素联合阿霉素进行术前化疗。

术后化疗策略在不同研究组织有所不同。COG推荐对所有WT患者常规使用术后化疗，但风险极低的患者除外，例如诊断时小于2岁、I期、预后良好组织类型、瘤重<550g、无淋巴结转移的患者。SIOP则推荐除I期且病理分型属于低危的患者外，所有WT患者均应进行术后化疗。

COG的研究发现，长春新碱联合放线霉素在II期和III期患者中比单独使用任何一种药物更有效。阿霉素可提高III期及以上分期患者的生存率。IV期患者在三药方案中加用环磷酰胺未获益。不同的放疗剂量（1000 vs 2000 cGy）对生存率也没有影响。脉冲强化放线菌素-D（单次注射45g/kg）与长期注射剂量（15g/kg/天，持续5天）一样有效。在COG 3-4研究中，添加阿霉素对III期患者的生存率有很强的影响。I期患者术后不化疗，2年总生存率为100%，但无复发生存率为86%。

SIOP 的研究发现，术前放疗无意义。术前化疗可降低肿瘤破裂率。对于 I 期患者，17 周的化疗与 38 周的治疗一样有效。I 期低危患者术后单药长春新碱化疗，其他分期患者均进行术后联合化疗。I期患者术后化疗10周，其他患者术后化疗27周。术前化疗期间肿瘤进展患者的总生存率低于其他患者，但在无事件生存率无差异。

婴儿及12kg以下体重儿根据体重计算化疗用量，可以减少毒性，但疗效不变。放线菌素和蒽环类药物在放疗期间需要减量。接受WT治疗的儿童发生第二恶性肿瘤的风险增加，发生率取决于治疗强度，包括使用放疗和阿霉素，以及可能的遗传因素。

关于放疗

WT是一种高度放射敏感的肿瘤。放疗应在术后 10 天内开始。适当的辅助放疗可将预后良好组织类型的患儿术后复发率降低至 0-4%。COG已经证明，在 III 期预后良好组织类型的患者中，放疗剂量为 10Gy 或 20Gy 没有生存差异。每次推荐剂量为1.2-1.5Gy，同时进行化疗时，每次不应超过1.8Gy。

目前放疗的适应症包括II期、III期、IV期预后不良组织类型的患者、III期和IV期预后良好组织类型患者、转移性疾病。COG推荐对所有III期患者术后行瘤床放疗。SIOP推荐对术前或术中严重肿瘤破裂/溢出的中危或高风险组织学肿瘤患者，或肉眼下腹膜残留，仅行侧腹放疗。肺放疗适用于术后第10周肺转移灶未完全缓解、高危组织类型或手术证实有活性转移灶的患者。

无法手术WT的治疗

由于影像学检查有过度分期的风险，因此COG建议应通过手术探查确定是否无法手术。对于肝静脉上方扩张或体积巨大且手术切除风险较大的肿瘤，应进行术前化疗。由于影像学评估的术前诊断的误诊率为5%–10%，化疗前要经活检确诊。

如果肿瘤在初始化疗后没有缩小，则需要进行开放性活检。在极少数情况下，晚期右侧肿瘤可能延伸到肝脏，这些患者可能需要整体切除，甚至肝叶切除术。如果横膈膜已被肿瘤浸润，也应部分切除。

间变性肾母细胞瘤的治疗

除 I 期患者外，所有患者均应接受强化化疗和放疗。I期患者用长春新碱+放线菌素-D治疗18周，并取得了良好的效果。弥漫性间变性II-IV期患者尽管接受长春新碱+环磷酰胺+放线菌素-D+依托泊苷治疗24周，结果也不满意。应尝试卡铂等药物。

双侧肾母细胞瘤的治疗

5%-10%的患者为双侧WT，表现为同步或异时性双侧肿瘤。在COG研究中，大约4~6%的患儿出现同步双侧肿瘤。男女比例为1：2，年龄多小于2岁。与单侧疾病相比，双侧WT患者泌尿生殖系统异常（16%）和半身肥大（5.4%）的频率更高。

以往双侧WT治疗不规范，存在长期化疗和手术治疗不一致的情况。目前，COG开发和改进了保留肾单位的方法以保留肾功能，试图保留肾脏组织，以尽量减少晚期肾衰竭的风险。

由于其他小儿肾肿瘤极少发生于双侧，因此，可不用活检而直接开始新辅助化疗。术前的强化治疗可以改善肿瘤反应，利于双侧肾单位保留手术。术前化疗后无论肿瘤状态如何，都应在 12 周的时间范围内进行手术切除。如果在治疗最初 6 周后体积减少小于 50%，并且双侧保肾手术仍然不可行，可更换为卡铂/依托泊苷方案化疗2周期。

对发生于肾两极的小肿瘤，可进行双侧肾部分切除术或楔形切除术，前提是能获得阴性切缘并且三分之二的肾实质可以保留，既能治愈肿瘤，又保留足够的肾实质。如果一侧肿瘤较大，对侧肿瘤较小，则广泛受累的一侧行根治性肾切除术，另一侧行肾部分切除术。

双侧WT尽量避免放疗，而是通过联合较强的化疗改善预后。因为放疗可导致放射性肾炎和肾小球硬化症。一项长期评估双侧WT患者的肾功能发现，34.6%的患者出现肾功能紊乱，伴尿素和肌酐水平升高。

双侧肾母细胞瘤的肾移植

双侧WT 患者可能需要双侧肾切除术，或因药物治疗并发症而需要血液透析。对于最终发展为肾病和终末期肾病的患者，可能需要肾移植。鉴于慢性小儿透析相关的发病率和死亡率，对于无复发证据的终末期肾病WT患者，应尽早考虑肾移植。

预后

WT的预后是所有儿童实体瘤中最好的。I期和II期患者的生存率为95%，III期患者的生存率为75~80%，IV期患者的生存率为65~75%。只有 15% 的预后良好组织类型的患者会复发，而间变型WT预后不良，容易出现化疗耐药，复发率达 50%。最常见的复发部位是肺、胸膜、肿瘤床和肝脏。与肺转移患者相比，肝脏受累患者的预后较差。

新的预后因子已越来越多被发现，例如某些染色体异常包括1q获得、1p/16q杂合子丢失等等，已被证实与预后相关，将来有可能应用于精准分层，指导临床治疗。由于多学科治疗的应用，大多数WT患者预后良好。进一步研究在更准确的风险分层策略下使用化疗和放疗，有利于减少治疗相关副作用，提高患者生活质量。

作者简介

-甄子俊教授 -

• 中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科主任医师，主诊教授，医学博士，博士生导师

• 广东省抗癌协会小儿肿瘤专业委员会副主任委员

• 广东省临床医学学会小儿血液肿瘤专业委员会副主任委员

• 广东省抗癌协会神经肿瘤专业委员会委员兼小儿脑瘤学组副组长

• 广东省医疗行业协会血液病管理分会常务委员

• 广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会委员

• 中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会委员

• 中国研究型医院学会儿童肿瘤专业委员会委员

• 中华医学会儿科学分会肿瘤学组委员

• 香港大学玛丽医院访问学者

• 美国南加州大学附属洛杉矶儿童医院访问学者

撰稿：甄子俊

编辑：陈春媚

审校：王娟

审核发布：张翼鷟

排版：Faline

执行：Babel

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