突破生存率困境，减少化疗周期，结直肠癌新辅助治疗两大重磅研究公布 | 2023 ASCO

▎药明康德内容团队编辑

作为作为一年一度规模最大的临床肿瘤学会议之一，今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）口头摘要（Oral Abstract Session）部分，仅有两项结直肠癌研究入选重磅研究摘要（LBA）。《医学新视点》将结合公开资料，与读者分享结直肠癌领域的这两项重磅研究最新进展。

全程新辅助治疗策略，或将打破直肠癌患者生存率困局

结直肠癌是常见的恶性肿瘤，其中约30%为直肠癌。早期直肠癌的有效治疗方式为手术切除，而局部晚期直肠癌采用新辅助放化疗+手术+术后辅助化疗的标准疗法，虽然可控制局部病情进展，但复发转移率仍然较高。2020年，来自法国洛林癌症研究所的Thierry Conroy教授团队在当年的ASCO大会上公布了PRODIGE 23的3期试验结果，表明采用诱导化疗型全程新辅助治疗（TNT）的策略，患者结局有了明显改善，病理完全缓解率（ypCR）、无病生存期（DFS）和无转移生存期（MFS）均显著提高，但OS数据尚不成熟。

时隔3年，在2023年ASCO大会上，Thierry Conroy教授团队以口头摘要形式（Oral Abstract Session）公布PRODIGE 23研究的主要终点、次要终点的成熟数据，即5年DFS、总生存期（OS）、MFS、癌症特异性生存期（CSS）、累积局部复发率。

图片来源：ASCO

PRODIGE 23研究是一项3期临床随机试验，纳入临床分期cT3 或 cT4，M0直肠腺癌下缘距离肛缘15 cm，年龄18~75岁，WHO功能状态标准（PS）评分≤1分的患者。按照研究中心、T分期、N分期、肿瘤位置等随机分层分组。

• 对照组（230例）：采用卡培他滨增敏的长程同步放化疗，然后手术，再行辅助化疗6个月。

• 研究组（231例）：采用诱导化疗型TNT的策略，即接受FOLFIRINOX新辅助化疗（奥沙利铂、伊立替康、亚叶酸钙和氟尿嘧啶），然后接受相同的术前放化疗、手术和辅助化疗（改良FOLFOX6或卡培他滨）。

中位随访时间82.2个月期间，对照组和研究组分别有55例和42例患者死亡。

疗效方面，研究组各项生存期指标均优于对照组。相比于对照组，研究组5年无病生存率绝对值增加7.6%、总生存期（OS）绝对值增加6.9%、无转移生存期（MFS）绝对值增加9.9%、癌症特异性生存期（CSS）绝对值增加5.7%。研究组和对照组的7年累积局部复发率分别为5.3%和8.1%，两组对比差异无统计学意义（P=0.38）。研究组7年生存率等多项指标也优于对照组，详见下图。

▲两组7年生存率对比（图片来源：ASCO）

总之，本次ASCO更新的数据表明，相比于接受标准新辅助放化疗、手术和辅助化疗的局部晚期直肠癌患者，在传统治疗前接受FOLFIRINOX新辅助化疗方案患者临床结局显著改善。

既往接受治疗的局部晚期直肠癌患者，虽然局部病情得到控制，但复发转移率仍较高，且在保留器官方面局限性较大。近年来，针对局部晚期直肠癌围手术期治疗进行优化的TNT策略，不仅关注肿瘤的治疗效果，还希望能够保留患者肛门功能。所谓全程新辅助治疗（TNT）策略，指将所有治疗均在手术前完成，等到肿瘤控制到一定程度后，再行手术治疗。从这个角度严格来说，PRODIGE 23研究不能完全算TNT策略，因为术后还采取了化疗。但PRODIGE 23研究在新辅助治疗阶段采用了更为积极的三药联合方案，然后放疗，再手术治疗，且从本次公布的更新结果来看，局部晚期直肠癌患者总生存期更长，多项指标均有所改善，特别是5年无病生存率绝对值增加7.6%，一举打破了直肠癌新辅助治疗未能改善患者生存率的困局，为新辅助治疗提供了不同的选择。

不过，考虑到三药联合方案的毒性问题，多适用于耐受性较好的高危复发患者，未来能否有更合适的方案可推广到更多患者，还有待更多探索研究。

新辅助化疗为局部晚期结肠癌治疗提供新选择，有望改变临床实践

近年来，结直肠癌精准化治疗的趋势愈发明显，如何最大限度提高患者存活率，减少患者的不适，提高生活质量是未来研究的重要方向。本次大会同期公布了另一项结肠癌新辅助治疗的研究成果，来自丹麦的Lars Henrik Jense教授以口头摘要形式（Oral Abstract Session）报告了NeoCol试验结果，表明对于局部晚期结肠癌患者而言，无论是采用新辅助化疗还是标准前置手术，患者的DFS和OS之间无显著差异，但新辅助化疗在化疗周期、术后并发症和肿瘤降期方面似乎更优于标准前置手术。

图片来源：ASCO

这是一项随机对照3期临床试验，纳入年龄≥18岁经病理活检确诊的结肠癌患者，均为T4或T3，浸润深度≥5 mm，N0-N2和M0。研究人员将患者随机分入标准前置手术组和新辅助化疗后手术组：

• 标准前置手术组：手术+辅助化疗。

• 新辅助化疗组：新辅助化疗[CAPOX（奥沙利铂、卡培他滨）或FOLFOX （奥沙利铂、5-氟尿嘧啶）]+手术+辅助化疗。

此外，考虑到接受新辅助化疗的患者术后可能无需辅助化疗，则理想状态下这类患者将免于5个周期的化疗。主要终点为DFS。

结果显示，两组患者DFS和OS均相似，差异无统计学意义（均P=0.95）。相比于标准前置手术组，新辅助化疗后手术组的中位化疗周期更短（3 vs. 4）。前置手术组的术后并发症，如肠梗阻、吻合口漏人数均多于新辅助化疗后手术组，住院时间也更长。

此前，FOxTROT试验表明，新辅助治疗可使部分可切除的局部进展期结肠癌患者受益。NeoCol试验似乎进一步验证了FOxTROT试验的结论，这意味着新辅助化疗或可以考虑纳入可行性治疗选择，有望改变局部晚期结肠癌临床实践，为治疗提供新思路。

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参考资料

[1] Total neoadjuvant therapy with mFOLFIRINOX versus preoperative chemoradiation in patients with locally advanced rectal cancer: 7-year results of PRODIGE 23 phase III trial, a UNICANCER GI trial. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/219425

[2] Total neoadjuvant therapy with mFOLFIRINOX versus preoperative chemoradiation in patients with locally advanced rectal cancer: Final results of PRODIGE 23 phase III trial, a UNICANCER GI trial. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.4007

[3]Koukourakis IM, Kouloulias V, Tiniakos D, et al. Current status of locally advanced rectal cancer therapy and future prospects. Crit Rev Oncol Hematol. 2023 Jun;186:103992. doi: 10.1016/j.critrevonc.2023.103992. Epub 2023 Apr 12. PMID: 37059276.

[4]Conroy T, Bosset JF, Etienne PL, Rio E, et al. Neoadjuvant chemotherapy with FOLFIRINOX and preoperative chemoradiotherapy for patients with locally advanced rectal cancer (UNICANCER-PRODIGE 23): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 May;22(5):702-715. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00079-6. Epub 2021 Apr 13. PMID: 33862000.

[5]Seymour MT，Morton D.FOxTROT:an international randomised controlled trial in 1052 patients(pts)evaluating neoadjuvant chemotherapy(NAC)for colon cancer.J Clin Oncol.2019;37(15):3504.

[6] Phase III randomized clinical trial comparing the efficacy of neoadjuvant chemotherapy and standard treatment in patients with locally advanced colon cancer: The NeoCol trial.

https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/219419

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