Cell：揭开物种间和物种内不同的长寿机制及其与衰老的关系，找到抗衰老药物

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

哺乳动物的寿命在物种内部和物种之间都表现出很大的差异。一般来说，成年体重与物种寿命之间存在呈强正相关，例如，伊特鲁里亚鼩鼱体重仅1.8克，寿命为3.2年，而弓头鲸体重超过100吨，寿命超过200年。

然而，这一规律也有例外，也就是存在所谓的超长寿命物种，它们的寿命明显超过了基于其成年体重的预期，例如裸鼹鼠，一些蝙蝠，以及我们人类。这种不同物种之间寿命长度的变化是在进化时间尺度上实现的，并且已经确定了几种可能有助于物种长寿的机制。

哺乳动物的寿命也可以在同一物种内延长。我们目前已知有几十种遗传学（例如敲除生长激素受体基因）、药理学（例如雷帕霉素）和环境干预（例如热量限制）措施可以延长小鼠的寿命和健康寿命。

有趣的是，与物种间的数据相反，同一物种内的体重通常与寿命呈负相关，也就是在同一个物种内，成年体重越大寿命越短。例如，体型更小的犬种寿命更长；与正常野生型小鼠相比，各种侏儒小鼠的寿命中位数和最长寿命都显著更长。这似乎是通过生长激素（GH）和胰岛素样生长因子1（IGF-1）信号活性降低所介导的。

建立物种之间共享的和物种内部特有的长寿分子机制，以及它们与衰老之间的联系，对于我们理解寿命调控的驱动因素和开发有效的抗衰老药物至关重要。

2023年6月2日，哈佛医学院的研究人员在Cell期刊发表了题为： Distinct longevity mechanisms across and within species and their association with aging 的研究论文。

该研究揭示了物种内部和物种之间共享的和独特的寿命调控策略，为发现长寿干预措施提供了新的工具。

高通量数据（包括转录组学、代谢组学和表观基因组学）已被用于评估长寿和衰老的分子特征。有一些研究在单个哺乳动物物种中在深入探索了DNA甲基化和基因表达与衰老相关变化的关系；还有一些研究对不同组织和物种的转录组衰老特征进行了定性荟萃分析；以及在代谢组、离子组、脂质组和转录组水平评估哺乳动物寿命与器官或细胞的分子模式之间的关系。

该团队于2019年在Cell Metabolism期刊发表论文 【2】 ，通过进行大规模荟萃分析，表征了各种长寿干预措施在小鼠组织中诱导的寿命延长的基因表达特征，还进一步确定了新的延长寿命的候选药物或方法。

Vadim Gladyshev教授

科学家们已经建立了越来越多的抗衰老药物或方法，它们通常能够延长小鼠的寿命。那么这些延长小鼠寿命的干预措施是否会诱导长寿哺乳动物（例如裸鼹鼠、弓头鲸、人类）共享的分子机制？它们是如何与与年龄相关特征相互作用的？在物种进化过程中，由干预诱发和选择的长寿机制有哪些？这些特征可以用来确定延长寿命的干预措施吗？

为了回答这些问题，研究团队对41种哺乳动物（包括长寿的裸鼹鼠、布氏鼠耳蝠和弓头鲸）的进行了RNA测序，描述了它们的长寿基因表达特征；通过对92个公开数据集的定量荟萃分析，确定了哺乳动物衰老的物种特异性、组织特异性和通用转录组生物标志物；研究了物种内部和物种之间衰老和长寿的独有和共享的分子机制；证明了已识别的特征可以用来发现和表征哺乳动物的寿命调节干预措施。

总的来说，该研究对41种哺乳动物进行了多组织RN测序分析，确定了长寿特征，并研究了它们与衰老转录组生物标志物的关系，建立了延长寿命的干预措施。通过综合分析揭示了物种内部和物种之间共享的长寿机制，包括IGF1表达下调和线粒体翻译基因上调，以及独有的特征，包括先天免疫反应和细胞呼吸的独特调控。长寿物种的特征与年龄相关的变化呈正相关，并且在进化上古老的必需基因丰富，涉及蛋白质水解和PI3K-Akt信号转导。而延长寿命的干预措施抵消了衰老模式，影响了能量代谢富集的年轻易突变基因。

通过使用该研究发现的长寿和衰老特征，研究团队确定了几种柯延长小鼠寿命和健康寿命的候选者， 包括慢性缺氧、肝细胞特异性Keap1基因敲除、KU0063794、AZD8055、GDC-0941和抗坏血酸棕榈酸酯。

接下来研究团队选择了其中的热门候选KU0063794进行进一步验证，它是一种mTOR选择性抑制剂。研究团队让25个月大的老年C57BL/6雄性小鼠使用含有KU0063794的饮食。结果显示，10ppm含量的KU0063794饮食使老年小鼠的剩余寿命中位数和最大寿命分别延长32.6%和10.9%，且对体重没有影响，KU0063794还改善了30个月时小鼠的步态速度，还改善了小鼠的毛发和眼睛相关特征。

研究团队表示，通过对长寿转录组特征的分析，可用于根据基因表达谱确定延长寿命和健康寿命的干预措施，从而促进发现新的抗衰老的方法/药物。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.05.002

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.06.018