韩昱晨教授：探析中国KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者的基因突变谱及临床病理学特征

肿瘤的精准诊断是精准诊疗的基础，为加强领域临床医生对精准诊断观念的提升，医脉通肿瘤科推出了《精准肿瘤，诊理匠心》病理专家访谈栏目，希望通过病理大咖深访内容，阐述规范化诊疗流程，助力肿瘤精准诊疗。在此背景下，第一期的主题是深度解析KRAS突变NSCLC的精准诊疗。KRAS是非小细胞肺癌（NSCLC）常见的突变癌基因之一，为深入了解中国NSCLC人群的基因突变谱和病理学特征，韩昱晨教授团队于近期发表了一项回顾性研究¹，全面分析了中国KRAS G12C突变型非小细胞肺癌(NSCLC)患者的临床病理学特征、基因突变图谱及治疗现状。值此之际，医脉通特邀上海市胸科医院病理科主任韩昱晨教授就中国KRAS G12C突变NSCLC人群的基因突变谱和病理学特征进行分享。

韩昱晨教授

• 医学博士，博导

• 上海市胸科医院病理科主任医师、主任

• 国际肺癌联盟 (IASIC)病理委员会委员

• 分子病理协会会员（Association for molecular pathology，AMP）

• 美国癌症研究协会会员（American Association for Cancer Resarch， AACR）

• 中华医学会病理学分会胸部学组副组长

• 中华医学会病理学分会分子病理学组委员

• 中华病理学杂志编委

• 主持国家自然科学基金面上项目2项

• 日本庆应大学医学部病理系世川奖学金

• 美国匹兹堡大学医学部病理系博士后

今年2月份，您团队发表了一项单中心回顾性研究，分析了院内近几年KRAS G12C突变NSCLC患者的基因突变谱及临床病理学特征，能否请您介绍一下开展这项回顾性研究的目的？

肺癌是中国乃至全球发病率和死亡率均位居前列的癌症类型，其中约85%的肺癌是NSCLC。随着NSCLC基础研究的深入及生物技术的创新与迭代，靶向治疗相比化疗显著提升了晚期驱动基因阳性NSCLC患者的生存时间，使驱动基因型阳性NSCLC逐渐成为临床可控的疾病，逐步实现“肺癌慢病化”。

作为一个关键的克隆致癌驱动因子，KRAS基因是中国NSCLC人群中第二常见的突变基因，其突变主要发生在第12、13和61位氨基酸残基位点，在所有的KRAS突变亚型中，G12C是其主要的突变亚型²。自KRAS靶点发现以来，长达40年均无靶向药物获批，但近几年多款KRAS G12C抑制剂的问世，打破了KRAS靶点“不可成药”的魔咒，为KRAS G12C突变NSCLC患者带来曙光。

目前国内多款KRAS抑制剂也正在临床试验中，以铂类为基础的化疗和ICI治疗仍然是KRAS突变NSCLC患者的标准一线治疗方案，然而不同方案的选择、获益人群的筛选、联合用药的可行性等都是临床亟待解决的问题，需要更多基础研究等为治疗决策的拟定提供依据。本研究旨在探讨中国人群携带KRAS G12C突变NSCLC患者的临床病理学特征、基因突变图谱及治疗现状，以探究对现有治疗疗效可能产生影响的因素，为进一步制定有效治疗方案提供理论依据¹。

结合您团队的研究成果，能否谈一谈我国KRAS G12C突变NSCLC患者的基因突变谱及临床病理学特征？

在基因突变谱方面，西方NSCLC人群的KRAS突变发生率为32.7%，其中G12C占41.0%³。既往有研究报道，中国NSCLC人群的KRAS突变发生率分别为9.8%，G12C突变占29.5%⁴，均低于西方NSCLC人群。本次开展的研究进一步证实了该结论。在纳入的19410例中国NSCLC患者中，有8.4%的患者携带KRAS基因突变，其中G12C发生率最高，占28.7%（图1）¹，但两者的发生率均低于西方NSCLC人群。

图1 非小细胞肺癌患者中KRAS突变及不同突变亚型的比例

在KRAS G12C突变的NSCLC中，通常还伴随着其他基因的变异，但无论是在突变谱与共突变发生率方面，东西方人群均存在差异。在西方NSCLC人群中，KRAS G12C最常见的共突变基因分别是TP53（35%）、STK11（31%）和KEAP1（23%）⁵。而本研究结果显示，中国NSCLC人群的KRAS G12C最常见的共突变基因分别是TP53（52.4%）、STK11(18.6%)和 ATM(13.2%)¹。

此外，在病理学特征方面，西方NSCLC人群的KRAS G12C突变更常见于女性吸烟患者⁶,⁷，而中国NSCLC人群的KRAS G12C突变更常见于男性、有吸烟史、病理类型为浸润性腺癌的患者，且男性比例显著高于非G12C突变组（88.5% vs 72.3%，P<0.01）（表1）¹。因此，携带KRAS G12C突变的中国人群与西方人群之间在病理学特征方面也存在差异。

表1 KRAS G12C和非G12C突变非小细胞肺癌患者的临床病理学特征 [例(%)]

从病理科角度，您认为目前晚期非小细胞肺癌KRAS基因的检测现状及挑战如何？应当如何选择合适的方法检测非小细胞肺癌患者KRAS，以满足指导临床用药？

近年，KRAS靶向药物取得了突破性进展。KRAS突变NSCLC治疗策略有望从单纯化疗转变为精准靶向治疗。目前，两种高度特异性、不可逆的KRAS G12C小分子抑制剂Sotorasib及Adagrasib相继获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，不仅为美国KRAS G12C突变人群的治疗带来了新选择，也为中国肺癌领域医生及患者带来了新希望。当前Adagrasib国内临床研究正在进行中，基于其披露的国内外临床研究数据，其有望为中国NSCLC患者带来切实的获益。

随着KRAS抑制剂研发的蓬勃发展，KRAS基因突变的检测目的也发生了巨大变化。NCCN非小细胞肺癌诊疗指南早期将KRAS作为预测和预后生物标志物，优化后续诊疗策略，KRAS阳性突变患者仍采用无驱动基因治疗。现如今，KRAS检测在NSCLC诊疗中变得愈发重要。《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南（2023年v3版）》一级推荐所有晚期或转移性疾病的NSCLC患者在治疗前均需进行KRAS基因检测⁸，用以指导KRAS G12C小分子抑制剂Sotorasib及Adagrasib的临床使用（图2）。目前在国内指南中KRAS仍作为扩展基因推荐，但值得注意的是，《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2023版）》推荐KRAS G12C阳性患者可使用Sotorasib及Adagrasib作为后线治疗（III级推荐，图3）⁹。相信未来随着国内KRAS G12C抑制剂的获批，KRAS的推荐等级也将修改为必检基因。

图2 2023 V3 NCCN非小细胞肺癌诊疗指南推荐进行KRAS检测

图3 2023 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南推荐Sotorasib及Adagrasib可作为IV期KRAS G12C突变NSCLC的后线治疗

随着KRAS基因检测的持续推进，临床上选择准确可靠的检测方法尤为重要。KRAS G12C属于点突变，一般常采用的检测平台包括扩增阻滞突变系统-聚合酶链式反应（ARMS-PCR）、下一代测序（NGS），而对于液态活检循环游离DNA（cfDNA）样本临床医师也可考虑数字PCR平台，不同平台的优劣势如下：

作为目前病理科更为广泛应用的基因检测平台，ARMS-PCR方法具有简便快速、高度特异性、检测周期短的优点，适用于组织或细胞学样本中检测KRAS G12C突变。但值得注意的是，目前病理科常用的肺癌ARMS-PCR联检试剂盒中KRAS为混管检测，阳性报告无法区分G12C突变与其他突变。如混管阳性，临床医师也可以进行KRAS单基因PCR或Sanger测序以确认G12C状态。此外，随着新未来随着新试剂盒的上市获批，相信KRAS G12C和EGFR 20ins等新药靶点混管问题将彻底解决。

下一代测序（Next generation sequencing，NGS），具有高灵敏度和高特异性的优势，可以对多个基因同时进行测序及定量检测，覆盖更多已知及未知变异，但其存在检测成本高、复杂度高以及检测周期相对较长等缺点，且目前国内NGS第三方检测占高。

随着检测技术的不断迭代与升级，数字PCR技术应运而生。该技术可通过数字PCR实现高精度KRAS G12C检测，具有较高的灵敏度（最低检测下限可达0.01%）和准确性，且检测周期短，适用于临床液态活检样本的检测。但该项技术成本相对高于PCR平台，且目前尚缺乏获批的试剂盒。

检测方法各有特点，KRAS G12C突变检测需要结合患者临床实际情况，例如样本类型、检测周期和经济等因素来选择合适的检测平台。

总结

本研究分析了中国KRAS G12C突变NSCLC患者的基因突变谱及临床病理学特征，为中国KRAS G12C突变患者后续的诊疗提供了依据。肺癌靶向治疗依托于分子分型，临床应更加注重分子检测，希望未来相关靶向药物获批后，针对KRAS基因的检测能够更加规范化，让更多的KRAS G12C突变患者能够接受精准治疗，点燃生命之光。

参考文献（向上滑动查看）：

[1]郭连英,向婵,赵瑞英,等. KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者的基因突变谱及临床病理学特征的单中心回顾性研究[J]. 中华病理学杂志,2023,52(2):117-123.

[2]Reck M, Carbone DP, Garassino M, et al. Targeting KRAS in non-small-cell lung cancer: recent progress and new approaches[J]. Ann Oncol. 2021 Sep;32(9):1101-1110.

[3]BiernackaA, Tsongalis PD, Peterson JD, etal. The potential utility of re-mining results of somatic mutation testing:KRAS status in lung adenocarcinoma[J].Cancer Genet,2016,209(5):195-198.

[4]Liu SY, Sun H, Zhou JY, et al. Clinical characteristics and prognostic value of the KRAS G12C mutation in Chinese non-small cell lung cancer patients[J]. Biomark Res, 2020, 8:22.

[5]Palma G, Khurshid F, Lu K, Woodward B, Husain H. Selective KRAS G12C inhibitors in non-small cell lung cancer: chemistry, concurrent pathway alterations, and clinical outcomes[J]. NPJ Precis Oncol. 2021 Nov 29;5(1):98.

[6]Nassar AH, Adib E, Kwiatkowski DJ. Distribution of KRAS G12C somatic mutations across race, sex, and cancer type [J]. N Engl J Med, 2021, 384(2): 185-187.

[7]El Osta B, Behera M, Kim S, etal. Characteristics and outcomes of patients with metastatic KRAS-mutant lung adenocarcinomas:thelung cancer mutation consortium experience[J]. J Thorac Oncol, 2019, 14(5):876-889.

[8]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Non-Small Cell Lung Cancer. Version 3.2023

[9]CSCO. 非小细胞肺癌临床诊疗指南. 2023版

撰写：Ari

审校：Felicia

排版：Babel

执行：Babel

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