上海
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作者：Jerry
导读：在肿瘤进展过程中，随着细胞外基质（Extracellular matrix, ECM）的交联程度逐渐增强以及基质细胞组成的改变，肿瘤组织的硬度也随之逐渐增加。目前研究表明，基质硬度与肿瘤发生发展的关系极为密切，并参与调控肿瘤转移，从而影响肿瘤患者的预后。然而，基质硬度是否以及如何调节肿瘤细胞的集体侵袭仍然未知。
近日，厦门大学生命科学学院欧阳高亮教授团队在期刊《Matrix Biology》发表了题为 “Matrix stiffening facilitates the collective invasion of breast cancer through the periostin-integrin mechanotransduction pathway”的研究论文，发现在乳腺癌发展过程中，组织硬度的增加可通过 YAP-Periostin-Integrin 介导的机械应力传导信号促进乳腺癌肿瘤细胞的集体侵袭。
https://doi.org/10.1016/j.matbio.2023.05.006
研究背景
01
细胞外基质(ECM)提供了一个高度组织的支架来促进细胞相互作用，并提供了一个必要的动态微环境来支持肿瘤细胞的生存和生长。在肿瘤进展过程中，由于ECM交联增加以及生长因子和基质细胞组成的改变，病理微环境的刚度将增强。由基质刚度产生的机械力可以被癌症相关成纤维细胞(CAFs)感知，从而触发下游整合素信号通路，从而增强肌动蛋白聚合，从而增加细胞内张力。YAP是cas中感知组织刚度的关键转录因子。YAP被Src激活来调节几种细胞骨架调节剂的表达。CAFs和肿瘤细胞的细胞内机械转导主要由Rho家族中的鸟苷三磷酸酶(GTPases, guosine triphosphatases)控制，如Rho、Rac和CDC42。尽管CAFs的机械感应机制已经得到了很好的研究，但CAFs向肿瘤细胞的机械力转导仍不清楚。
目前的数据支持单个细胞迁移触发肿瘤转移的观点。然而，同样明显的是，恶性细胞通常作为一个内聚的多细胞单位入侵，这一过程被称为集体入侵。在各种实体瘤中，在集体侵袭过程中，细胞通过肌动蛋白形成的多细胞极性和超细胞索在物理和功能上相互连接。整合素和Rho gtp酶通过控制肌动蛋白聚合参与集体侵袭的机械牵引力的产生。然而，ECM硬度与肿瘤细胞集体侵袭的关系以及ECM张力触发肿瘤细胞集体侵袭的机制尚不清楚。
研究过程
02
该研究发现随着基质硬度的增加乳腺癌中肿瘤相关成纤维细胞（Cancer-associated fibroblasts, CAFs）分泌的 Periostin 蛋白显著升高，通过双荧光素酶报告实验及染色质免疫沉淀实验发现 Periostin 是一个新的 YAP 靶基因，其在 CAFs 细胞中的表达受硬度依赖的 Src-YAP 活性调控。进一步研究发现敲除 Periostin 可减弱由年龄增长引起的乳腺组织硬度增加并抑制乳腺肿瘤的生长和转移。与此同时，高表达的 Periostin 蛋白还可促进胶原的交联进一步提高乳腺癌肿瘤组织基质的硬度。
接着研究人员分别分离野生型和 Periostin 敲除型 MMTV-PyMT 小鼠乳腺癌肿瘤细胞，发现 Periostin 通过与整合素受体结合调控乳腺癌细胞中 FAK、ERK、Paxillin、Vinculin、P130Cas 及 Src 等基质应力传导相关蛋白的激活。通过在不同硬度的水凝胶上培养 3D 肿瘤类器官，作者发现基质硬度通过增强 FAK 信号通路促进 Cdc42 和 Rac1 GTP 酶活性，调控细胞骨架的重排，从而为集体侵袭提供牵引力，并通过荷瘤小鼠体内实验进一步发现当敲除 Periostin 或用 β-氨基丙腈处理降低组织硬度后，均能抑制小鼠体内乳腺癌的集体侵袭。接下来，作者通过对乳腺癌患者组织切片检测发现乳腺癌肿瘤组织中集体侵袭的细胞团被 Periostin 蛋白所包围，且高表达的 Periostin 与肿瘤基质中胶原的交联程度以及乳腺癌患者的恶性表型密切相关。
研究意义
03
综上，该研究表明基质硬度可通过激活 CAFs 细胞中的 YAP，进而直接促进 Periostin 蛋白的表达和分泌，发现 Periostin 是受 YAP 调控的新靶基因；CAFs 细胞分泌的 Periostin 蛋白则可进一步促进基质中胶原的交联，促进肿瘤基质硬度增加。同时，CAFs 细胞通过分泌 Periostin 触发肿瘤细胞中的 Integrin/FAK/ERK/Cdc42/Rac1 机械应力转导通路，促进肿瘤细胞的集体侵袭，最终促进乳腺癌肿瘤转移。
参考资料：
https://doi.org/10.1016/j.matbio.2023.05.006
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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