孙超等揭示19S蛋白酶体组分在脑突触“兼职”工作

人脑拥有超过 100 万亿个突触。这些突触连接定义了神经回路，并在整个生命周期内存储信息。然而，突触内的主要功能分子蛋白质的平均“保质期”只有一周。这意味着突触需要不断地降解旧蛋白质并合成新的拷贝来取代它们。突触处蛋白质的稳态是大脑功能各个方面的基础。它的不平衡会导致神经系统疾病。

5月25日，Science杂志发表了马克斯普朗克大脑研究所Schuman教授团队的研究：An abundance of free regulatory (19S) proteasome particles regulates neuronal synapses（第一作者 孙超 博士）。他们发现了一种重要蛋白的“兼职”功能。这种蛋白叫做蛋白酶体，是一种蛋白复合物。作为细胞中的蛋白质降解机器，蛋白酶体可以清除细胞中老化受损以及多余的蛋白，以保持细胞的蛋白质稳态。科学家们通过对单个复合物进行计数和可视化发现，蛋白酶体的一个组分（19S 调节复合物）在大脑突触附近很丰富，它在没有其他组分的情况下自行调节突触蛋白和传递。

大脑的大部分细胞蛋白质都被称为蛋白酶体的多组分机器降解。蛋白酶体是细胞的蛋白质垃圾处理系统，由两部分组成：一部分用于识别蛋白质（所谓的 19S 复合体），另一部分用于分解蛋白质（20S 复合体）。以前，人们认为 19S 仅与其合作伙伴 20S 复合体一起工作。Erin Schuman 教授实验室（也是马克斯普朗克大脑研究所所长）这项研究表明，19S蛋白酶体的新功能。在神经元的偏远区域——树突，信息通过突触从一个神经元传递到另一个神经元——“超分辨率”可视化方法表明，蛋白酶体的 19S 复合体比 20S 丰富得多，并且经常处于游离的独立状态。

进一步功能研究表明游离的 19S 蛋白酶体组分是Lys63去泛素化酶，通过Lys63位去泛素化调节突触蛋白。它识别一组特殊的突触分子（例如神经递质受体，也称为 AMPA 受体）并改变它们在突触内的动态和定位。AMPA受体Lys63位去泛素化可以使蛋白免于溶酶体降解，并调节了AMPA受体在突触膜表面的聚集。

这项研究揭示了突触生物学一个有趣而灵活的方面，其中复杂的蛋白质机器可能已经适应了亚细胞需求并承担了替代功能。

这项工作得到了Schuman实验室、MPIBR 成像设施和蛋白质组学设施的许多成员的慷慨支持。第一作者孙超博士现在是丹麦转化神经科学研究所 - DANDRITE（北欧-EMBL 分子医学伙伴关系）和丹麦奥胡斯大学的副教授。

https://doi.org/10.1126/science.adf2018

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