余金权、王鹏Chem：阻转选择性远程间位C-H活化

导读

近日，中国科学院上海有机所王鹏课题组与美国Scripps研究所余金权课题组合作，发展了一种基于2-芳基苯胺类底物的高度阻转选择性远程间位C-H活化反应，其中使用手性降冰片烯[(+)-NBE-CO2Me]作为瞬态介质，采用对映选择性钯接力的策略成功制备多种间位取代的轴手性骨架，为远端取代的轴向手性化合物的构建提供了一种全新且高效的途径。该钯/手性降冰片烯协同催化的策略具有使用非保护的苯胺导向基、广泛的底物范围、高立体选择性诱导（S因子高达167）和出色的可扩展性等特点。此外，富含轴手性的联苯胺类产物的多样性转化与进一步的应用证明了该阻转选择性远程间位C-H活化反应的实用性，为新型手性催化剂与配体的设计与发展提供全新的思路。相关成果近期发表在Chem上，文章链接DOI：10.1016/j.chempr.2023.04.003。

（图片来源：Chem）

正文

轴手性骨架广泛存在于不对称催化中的配体和催化剂分子中。此外，轴手性骨架在天然产物、药物以及功能材料中也是广泛存在的（Figure 1A）。因此，发展高效、经济且高立体选择性的方法实现轴手性化合物的合成具有重要意义。现有的立体选择性制备轴手性骨架（如联芳基）的方法主要包括对映选择性氧化偶联或手性拆分。尽管利用此方法可以实现一系列轴手性骨架的构建，但是对于非对称的联芳基化合物的构建仍然具有挑战。近些年，过渡金属催化的对映选择性C-H活化可以作为一种新的策略实现多样轴手性联芳基化合物的制备。尽管该领域已经取得了一定的进展，但是目前已发展的合成方法仅能实现导向基团邻位的C-H活化（Figure 1B, left），而对于过渡金属催化的远程惰性C-H活化反应构建轴手性化合物的方法目前仍未被报道。近年来，通过有机催化的方法可以实现一些远端活泼C-H的亲电官能团化反应，例如：Miller（Science, 2010, 328, 1251-1255）和Akiyama（J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 3964-3970）分别实现了对映选择性远程C-H亲电溴化反应（Figure 1B, right）。因此发展过渡金属催化的远程惰性C-H活化策略来实现轴手性骨架的构建具有重要意义。最近，中国科学院上海有机所王鹏课题组与美国Scripps研究所余金权课题组发展了一种钯/手性降冰片烯共催化策略，在胺基导向基的辅助下利用动力学拆分的方式实现了远程间位C-H活化反应，并构建了一系列轴手性联芳基化合物（Figure 1C）。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

（图片来源：Chem）

作者首先以连有胺基导向基的联苯rac-1和2-溴苯甲酸甲酯2作为模板底物对此转化进行探索。通过一系列条件筛选，作者发现当使用rac-1 (0.1 mmol), 2 (0.07 mmol), Pd(OAc)2 (0.01 mmol), (+)-NBE-CO2Me (0.02 mmol), AgOAc (0.2 mmol), 以dioxane (1.5 mL)为溶剂，在80 oC下反应10 h可以以49%的产率，94.5:5.5 er得到产物(S)-3（C = 52%, S = 65）（Figure 2A），并且产物的绝对构型通过单晶衍射得到了证实（Figure 2B）。控制实验表明钯、降冰片烯以及AgOAc等均对该间位C-H活化过程至关重要。

在得到了最优反应条件后，作者分别对此转化的联芳基胺（Figure 2B）和芳基卤代物（Figure 3）的底物范围进行了探索。实验结果表明，此体系具有良好的底物适用性和官能团兼容性，分别以34-48%的产率得到5a-5n，24-48%的产率得到7a-7s。甲基、乙基、甲氧基、苯基、乙酰基、酮羰基、卤素等一系列官能团均可良好兼容。值得注意的是，该方案还可以耐受带有邻位酯基的环烯基溴化物，从而得到具有良好选择性因子（S = 62）的手性间烯基化合物（7o）。

（图片来源：Chem）

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基于上述实验结果，作者提出了可能的反应机理（Figure 4）。首先，rac-4与Pd(OAc)2发生邻位C-H活化得到环钯中间体I；随后，降冰片烯(+)-NBE-CO2Me高对映选择性地插入中间体(S)-I中的碳-钯键形成中间体II，而构型不匹配的(R)-I则经过质子化得到(R)-4，此过程为手性决定步骤；接下来，中间体II发生间位C-H活化形成Pd(II)物种III，并与芳基卤化物发生氧化加成以及随后的还原消除形成Pd(II)中间体IV；最后，中间体IV经历β-C消除以及质子化得到产物(S)-5或(S)-7并再生催化剂。

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为了进一步证明此转化的实用性，作者进行了克级规模实验。当此转化放大至4.29 mmol（1grac-4）规模时，仍可以以39%的产率，99:1 er得到产物(S)-5i（C = 49.5%, S = 240）（Figure 5A）。此外，作者还进行了一系列衍生化实验。作者利用(R)-4i实现了邻位C-H的叠氮化以及胺基导向的C-H烯基化反应，分别以良好的产率实现了产物(R)-9和(R)-10的合成，并且在两个反应中都没有发生消旋化（97.5:2.5 er）。此外，作者还利用Ns保护的(R)-8通过立体专一性的Pd/NBE共催化实现间位C-H烷基化和芳基化，分别以70%和84%的产率得到产物11和12（Figure 5B, left）。接下来，作者还使用间位芳基化产物(S)-5i分别实现了单膦配体(S)-13（34%，99:1 er）和硫脲(S)-14（99%，99.5:0.5 er）的合成（Figure 5B, right）。最后，作者将合成的单膦配体(S)-13分别应用于钯催化的不对称烯丙基化反应以及铑催化的不对称酮加成反应中，通过与间位未取代的轴手性配体((R)-17)的催化效果相对比，间位取代的轴手性配体均展现出明显的手性诱导能力，进一步说明了此阻转选择性远程间位C-H活化方法在不对称催化中的应用潜力（Figure 5C）。

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总结

王鹏课题组与余金权课题组联合报道了胺基导向的钯/手性降冰片烯共催化反应策略，高阻转选择性的实现了远程间位C-H活化，构建了一系列轴手性联芳基化合物。该转化具有良好的底物适用性和优良的立体诱导效率，并可进行规模化合成。此外，利用产物衍生的单膦配体在过渡金属参与的不对称催化反应中的优异表现进一步证明了此不对称远程间位C-H活化的实用性。

文献详情：

Jian-Jun Li, Jia-Hui Zhao, Hua-Chen Shen, Kevin Wu, Xin Kuang, Peng Wang*, Jin-Quan Yu*, Atroposelective remote meta-C–H activation, Chem , 2023 , https://doi.org/10.1016/j.chempr.2023.04.003