两例佩米替尼应用病例精析，FGFR精准靶向为NSCLC患者燃生存之光

*仅供医学专业人士阅读参考

非小细胞肺癌罕见靶点病例精析，寻求诊疗新思路。

肺癌是最常见的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）发生率约占所有肺癌的85%。针对特定分子变异的靶向治疗发展迅速，改善了NSCLC患者的预后和生活质量。与化疗相比，靶向治疗延长了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。因此，积极探索肺癌靶向治疗，寻求有效靶点成为目前NSCLC治疗的目标之一[1]。以下为两例成纤维细胞生长因子受体（FGFR）基因异常的NSCLC病例分享，共同回顾两例精彩病例所带来的临床借鉴与思考。

病例1

基本信息

女性，45岁，阵发性咳痰5个月。无吸烟史，既往史无特殊，无癌症家族史。

诊疗经过

2018年3月：

• 患者行CT检查未见肺内肿物，双侧下叶表现为非典型肺炎。

• 患者行CT引导下肺左下叶穿刺活检，病理结果提示：粘液腺癌。肿瘤样本的Sanger测序显示EGFR、ALK、MET、ROS1、RET、NTRK、PIK3CA和其他靶向基因改变均呈阴性，未评估PD-L1状态。

2018年4月：

患者入组了一项贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂联合用药的临床试验，经过6个周期治疗，患者最佳应答为疾病稳定（SD），并在随后接受了贝伐珠单抗维持治疗。

2018年12月：

患者在接受随访中，CT提示疾病进展（PD）。

2019年1月：

• 患者入组了一项比较BGB-A317（PD-1抗体）与多西他赛的临床试验，接受BGB-A317治疗，期间耐受性良好，最佳应答为SD。

• 接受治疗8个月随访时，患者CT提示双侧肺部病灶较前进展。

• 患者行CT引导下肿瘤穿刺活检和NGS，检测到FGFR2与TP63的基因融合（26.5%），未发现其他可靶向基因改变。免疫组化结果示PD-L1表达阴性。

• 随后患者接受培美曲塞联合安罗替尼治疗13个周期，最佳应答为SD。患者于2022年1月接受CT检查，提示PD（图1A，1B），并出现呼吸急促，需间歇性吸氧，ECOG评分为3分。

2022年3月：

患者进入临床试验，接受佩米替尼（13.5mg，QD，d1-d14，Q3W）治疗。在接受佩米替尼治疗2周后，整体临床状况显著改善，ECOG评分为0，最佳应答为疾病部分缓解（PR）。

2022年11月22日：

患者接受随访提示，CT提示肺部病灶仍较前缩小（图1C-1F），期间无任何不良反应。

图1. CT扫描显示肺部病灶变化

病例2

基本信息

男性，73岁，有吸烟史，无癌症家族史，被诊断为IIIc期（cT4N3M0）肺鳞癌。

诊疗经过

2020年10月：

• 患者行二代测序（NGS）提示以下基因突变：TP53 c.158G>A，NOTHCH1 c.1537del突变，以及FGFR1和FGFR3扩增，拷贝数（CN）分别为3和2.4。肿瘤突变负荷（TMB）=7.4个突变/Mb。

• 治疗方案：该患者接受4个周期的白蛋白结合紫杉醇+顺铂+帕博利珠单抗的一线化疗方案，最佳疗效为PR。随后，患者接受了为期6个月的帕博利珠单抗维持治疗。

2021年10月：

患者疾病进展，原发病灶以及纵隔和锁骨上淋巴结肿大（图2A，2B）。

2021年11月：

• 患者再次行NGS检测，结果显示FGFR1扩增，CN=4.9。

• 同月，患者被纳入临床试验（ChiCTR2100049516），改用佩米替尼（13.5mg，QD，d1-d14，Q3W）方案进行治疗。第2、4、6、8个周期进行随访，CT提示SD，原发病灶和转移性淋巴结减少，但未达到PR（图2C-2F）。

• 不良反应：患者甲沟炎（2级），无其他不良反应，耐受性良好。

图2.CT显示肺原发病灶及转移淋巴结变化

2022年4月：

• 患者接受佩米替尼治疗6个月后，CT检查提示：原发性结节和转移性淋巴结较前肿大，PD。

• 患者再次进行NGS检测，显示FGFR1扩增，CN=5.9，与2021年11月进行的NGS测试相比，新增TP53（p.W53）和PPM1D（p.Q510）突变。

2022年11月：

患者接受最后一次随访时，其正在接受信迪利单抗+尼拉帕利+顺铂治疗（临床试验）。

病程总结

以上两个病例探索了佩米替尼治疗非小细胞癌的疗效与安全性。佩米替尼是一种选择性FGFR1/2/3抑制剂，可以阻断FGFR1、FGFR2、FGFR3的自身磷酸化及下游信号传导，抑制FGF-FGFR信号通路，从而抑制肿瘤生长[2]。

病例1为一名肺腺癌患者，自2018年起分别接受了贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂方案、BGB-A317方案以及培美曲塞+安罗替尼方案治疗后再度进展，基因检测示患者FGFR2与TP63融合。患者于2022年3月开始接受佩米替尼治疗，获得持续PR。截至最后一次随访，患者已用药8个月，期待后期能有更好的生存获益。

图3. 病例1病程示意图

病例2为肺鳞癌IIIc期患者，在2020年10月进行白蛋白结合紫杉醇+顺铂+帕博利珠单抗方案治疗后获得PR，但于1年后疾病进展。经过基因检测，发现患者有FGFR1和FGFR3扩增，故给予患者佩米替尼治疗，并带来了5个月的PFS。患者疾病进展后，入组临床试验继续接受治疗。

图4. 病例2病程示意图

点评

近年来，随着精准医疗的不断进步，NSCLC靶向治疗迎来了突飞猛进的发展，进入了“精益求精”的时代。靶向药物的研究与应用范围从常见突变靶点向少见突变靶点扩大，少见靶点治疗方案不断涌现，为更多NSCLC患者带来了生存延长的新希望。

FGFR属于酪氨酸激酶（RTKs）受体超家族成员中的一个亚族，FGF/FGFR信号通路在多个细胞过程中发挥核心作用，涉及肿瘤的增殖，存活，迁移和血管生成。根据一项美国数据[3]显示，FGFR基因变异广泛分布于多种实体瘤，最常见于尿路上皮癌（32%），其次乳腺癌（18%）、子宫内膜癌（13%）、肺鳞癌（13%）、卵巢癌（9%）。在中国，一项来自上海胸科医院的研究[4]显示，通过NGS分析调查中国10966名NSCLC患者的肿瘤组织和/或循环游离DNA（cfDNA）中的FGFR变异情况，发现在1.9%（210/10，966）的人群中检测到FGFR基因变异，包括突变、融合和基因扩增。FGFR基因变异在肺鳞癌（6.8%，65/954）中比肺腺癌（1.3%，128/9596）更常见。其中，FGFR1变异频率略高于FGFR2-4；与其他FGFR相比，FGFR1发生扩增的频率更高。

图5. 中国NSCLC患者人群中FGFR变异的分布

虽然FGFR在恶性肿瘤中的发生率整体较低，随着临床试验样本数据的不断积累，FGFR已成为部分制药公司开发新型抗肿瘤药物的重要靶标之一，FGFR-TKI在泛癌种治疗中表现出巨大的潜力。在FIGHT-101研究[5]中，佩米替尼展现了在FGFR不同变异类型实体瘤患者的初步抗肿瘤疗效。FIGHT-101是一项I/II期开放标签研究，旨在评估佩米替尼在晚期恶性肿瘤患者中的安全性、耐受性、有效性和药代动力学/药效动力学。研究共纳入128例超过10种晚期恶性实体瘤患者，中位年龄为59岁，76.6%的入组患者接受过3线或以上治疗，结果显示在13.5mg（QD，持续方案 vs 2周-1周间歇方案）的给药剂量下，佩米替尼对于部分伴FGFR1扩增的宫颈癌，FGFR2突变或FGF扩增的胆管癌，FGFR2融合胆囊癌，FGFR2融合胰腺癌，FGFR1突变的复发性毛细胞星型细胞瘤和FGFR3突变尿路上皮癌均显示出积极的抗肿瘤活性。

以上病例介绍了在临床治疗中极为棘手的2例FGFR变异NSCLC患者，佩米替尼治疗的“出奇制胜”让我们见识了其真实的优异疗效和可期的应用前景。虽然对于FGFR变异NSCLC患者目前尚无标准的治疗策略，期待佩米替尼相关临床研究的进一步探索及突破，为NSCLC伴FGFR变异患者带来治疗新选择。

专家简介

王李杰

• 肿瘤学博士

• 解放军总医院肿瘤内科副主任医师

• 中国研究型医院学会分子肿瘤免疫专业委员会委员

• 中国研究型医院学会肿瘤专业委员会委员

• 北京肿瘤学会肺癌专业委员会常务委员

• 北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专业委员会常务委员

• 北京肿瘤防治研究会免疫分委会委员

• 北京医学奖励基金会肺癌医学青年委员会委员

参考文献：

[1] 孔令平 钟殿胜，晚期非小细胞肺癌HER2基因突变靶向治疗进展[J]中国肺癌杂志2020 23（12）

[2]Turner N， Grose R. Fibroblast growth factor signalling：from development to cancer. Nat Rev Cancer. 2010 Feb；10（2）：116-29.

[3]Helsten T， Elkin S， Arthur E， et al. The FGFR Landscape in Cancer：Analysis of 4，853 Tumors by Next-Generation Sequencing. Clin Cancer Res. 2016 Jan 1；22（1）：259-67.

[4] Zhou Z， Liu Z， Ou Q， Wu X， Wang X， Shao Y， Liu H， Yang Y. Targeting FGFR in non-small cell lung cancer：implications from the landscape of clinically actionable aberrations of FGFR kinases. Cancer Biol Med. 2021 Mar 12；18（2）：490–501.

[5]Subbiah V， Iannotti NO， Gutierrez M， et al. FIGHT-101， a first-in-human study of potent and selective FGFR 1-3 inhibitor pemigatinib in pan-cancer patients with FGF/FGFR alterations and advanced malignancies. Ann Oncol. 2022 Feb 14：S0923-7534（22）00110-7.

* 此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点

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