科学家打造新型合成策略，弥补长达半个世纪的研究空缺

作为第一个工业化的金属有机化学反应，Wacker 氧化反应对于有机化学、以及有机合成工业的发展具有十分深远的意义。

历经半个多世纪的发展，尽管该反应在催化体系上取得了较大进展。但是，仍然存在一个巨大的挑战性问题且亟待解决：即如何实现一般 1,1- 二取代烯烃的 Wacker-type 氧化反应。

与经典的 Wacker 氧化反应中最常用的单取代烯烃不同，1,1- 二取代烯烃在双键进行羟基-钯金属加成之后，无法通过 β- 氢消除过程或者氢迁移而生成最终的酮产物。如果 1,1- 二取代烯烃转化为相对应的重排的酮，那么反应可能需要经历碳迁移过程比如半频哪醇重排或 dyotropic 重排过程。

然而，对于一般的 1,1- 二取代烯烃而言，在经典的“Pd（II）/Pd（0）”催化体系中，半频哪醇重排或者 dyotropic 重排显然是不容易发生的。

针对这些科学问题，瑞士洛桑联邦理工学院（Jieping Zhu）教授团队基于高价钯化学，通过利用更加合适的氧化剂，把 Wacker-type 氧化反应体系从经典的“Pd（II）/Pd（0）循环化学”转移到“Pd（II）/Pd（IV）循环化学”上来，使得重排过程能够顺利发生，借此实现了一般 1,1- 二取代烯烃的 Wacker-type 氧化反应。

该反应填补了半个多世纪以来 Wacker-type 氧化过程在一般 1,1- 二取代烯烃中无法高效转化的空缺。同时，作为一个基础型反应，它将成为有机合成工具箱里一款既有效又可靠的策略。

日前，相关论文以《1,1- 二取代烯烃氧化重排为酮》（）为题发在 Science 上，冯强是第一作者，教授担任通讯作者[1]。

图 | 相关论文（来源：Science）

冯强说：“从论文投稿到被接受发表，全程耗时不到 3 个月。投稿两个半月之后我们收到了无需补充任何实验的审稿意见。祝老师的宝贵建议对整个课题的发展到顺利接受起到了十分重要的作用。”

同时，该成果把 Wacker 氧化反应提升到了一个新高度，是一个目前在钯氧化领域中不常见的、极具突破性的进展。

据介绍，此次发展的方法是一个基础型化学反应。目前，在生物活性分子或者药物分子合成中，有机合成化学家和药物化学家们可以将其作为一种常用的合成策略。

当然，目前发表的工作还是一个初步的研究结果。（Jieping Zhu）团队将进一步加以研究，以使其具有更广阔的应用前景甚至是工业应用前景。

据了解，作为本次论文一作的冯强，自从来到该团队做博士后以来，他便专注于金属钯催化的新型有机合成方法学的探索。

值得一提的是，该课题组之前开创性地发现了高价钯介导的 dyotropic 重排过程[2]。

基于这个过程的发现，他们设想：通过对双键进行亲核钯金属化，借此产生的二价钯（II）中间体可优先于还原消除或亲核进攻过程被氧化成高价钯（IV）中间体,进而发生 dyotropic 重排过程。

一般来说，分子间的反应比分子内的反应往往更难实现。所以，一开始他们的研究目标是：实现钯催化的分子内 Wacker-type 过程、高价钯介导的 dyotropic 重排过程的串联反应。

对于有机合成方法学而言，从无到有是一个非常艰难的过程。冯强说：“我们也经历了一个艰难的探索时期。研究前期我们对很多不同类型的底物（尤其基于氮亲核试剂的底物）进行了分子内反应的研究。

但是，得到的实验结果并不能直接证明我们的设想。在和祝老师讨论之后，冯强和同事仍然坚持起初的设想是可以实现的。冯强回忆一段难忘的经历称：“期间，我分离出来了一个大约 3%（核磁收率）的目标产物。即使产率非常低，但是它的生成足以证明我们设想的重排过程是可以实现的，毫无疑问这是一个令人高兴的结果。”

然后，在后续探索中他们发现，其中一个反应产生了少量有水参与的意料之外的副产物。对于这个结果，他们想通过控制水的量来进一步提高水参与的副产物的产率。令他们惊喜的是，该反应得到了较高产率的重排之后的酮。

冯强说：“我们敏锐地抓住了这种不常见的碳迁移的重排现象，并认为是高价钯（IV）促使了这种不常见的碳迁移的发生。”

为了进一步研究这类反应，他们利用对称的 1,1- 二取代烯烃，对反应条件、以及反应官能团兼容性进行了研究。

对于非对称的 1,1- 二取代烯烃，不同的迁移方向会让反应产生不同的酮产物。更进一步的研究发现，二级烷基碳的迁移优于一级烷基碳，尤其是在亚甲基环状烷烃中二级碳的迁移能力显著强于一级碳。

接着，对于选择性较差的线性 1,1- 二取代烯烃，该团队考虑通过引进定位基团来控制迁移选择性，最终发现羧酸基团的引进可以显著增强反应的迁移选择性。

为了体现该反应的可应用性，他们将该方法用于常见天然产物的衍生物合成上。最后，课题组又对反应机理进行了初步研究。

另据悉，在 2022 年 11 月下旬，冯强和同事看到了一篇新发表的关于钯催化亚甲基环丁烷扩环生成环戊酮的论文。 “同行的这篇论文看起来会对我们的论文的后续发表带来影响，因为都是钯催化的重排反应，内容上看起来很相似，实际上有着很大的区别。和祝老师讨论之后，我们都认为从特殊的亚甲基环丁烷扩环生成环戊酮在 1977 年就已经被实现了。而我们的工作解决了一直没有解决的 一般 1,1- 二取代烯烃 Wacker-type 氧化反应的问题，这使得我们的反应具有更广泛的应用。”冯强说。

据介绍，从特殊的亚甲基环丁烷到一般 1,1- 二取代烯烃，这是一个很大的突破。

针对该反应目前存在的一些不足，该团队仍会继续研究。例如，他们将继续探索对于线性的 1,1- 二取代烯烃的迁移选择性问题、以及如何利用更温和更廉价的氧化剂实现该类反应。

尽管已经发表多篇论文，但是冯强的科研经历并不是一帆风顺的。他说：“我的学习研究经历说起来有点漫长坎坷。本科期间学习药学专业，而之后的科研方向一直是有机合成。非常幸运地是，硕士研究生期间碰到了我的启蒙导师教授，这让我找到了自己感兴趣的方向，从此走上了有机合成的科研之路。”

之后，在香港科技大学教授和南方科技大学教授指导下，冯强做了两年的研究助理，让他对于自己的职业和人生规划有了很大理解。

2018 年，冯强进入课题组攻读博士学位。他说：“由于本科专业是药学，深知自己的底子薄，所以在做科研的同时，还要加强加深对化学知识的积累。”

博士三年期间，在导师的指导下他完成了 7 个课题，多篇论文发表在 JACS、Chem.Sci、Org.Lett. 等期刊上。目前，冯强在 EPFL 课题组从事博后研究工作，未来计划回国寻找工作。

参考资料：

1.Feng, Q., Wang, Q., & Zhu, J. (2023). Oxidative rearrangement of 1, 1-disubstituted alkenes to ketones.Science, 379(6639), 1363-1368.

2.Cao, J.; Wu, H.; Wang, Q.; Zhu, J. Nat. Chem. 2021, 13, 671−676

运营/排版：何晨龙

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