霉酚酸的个体化给药

• 来源：Personalized Therapy for Mycophenolate: Consensus Report by the International Association of Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology

导读

霉酚酸（MPA）作为免疫抑制剂，一直以来都遵循制药企业建议的剂量给药，但越来越多的报道证明，不同人群进行个体化给药后临床效果具有积极意义。对于MPA个体化给药的探索仍在继续，各组织单位也在寻找更能体现药效学的生化指标。本篇专家共识根据国际治疗药物监测和临床毒理学协会(IATDMCT)成员的倡议编写，内容包括分析标准、评估暴露量的方法（药物计量学）、药物遗传学的潜在影响、生化指标的开发以及实施目标浓度干预的等方面。

主要作用机理

高效、选择性、非竞争性、可逆性的抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶，从而抑制鸟苷酸的合成，产生选择性抑制T和B淋巴细胞的增值。

药代动力学

口服生物利用度约为80%–90%。

吸收部分发生在胃中，其余部分发生在近端小肠，归因于肠肝循环、血浆蛋白结合、移植功能、遗传学和药物相互作用 (DDI)，MPA显示为非线性吸收动力学，具有复杂的药代动力学和药物间动力学变异。

药物主要存在于血液，血浆蛋白结合率为97%–99%。

MPA的代谢广泛，主要通过尿苷50-二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 (UGT) 系统在肝脏、肠道和肾脏中代谢，平均消除半衰期为8-16小时，大部分通过尿液排出人体。

影响因素

并发症如胃肠道功能紊乱、肠道微生物群的变化、胃排空、糖尿病、炎症和肾功能下降；药物-药物、食物-药物相互作用；质子泵抑制剂、磷酸盐螯合剂、导泻剂和铁补充剂在药物吸收阶段的相互作用；肝肠循环、非甾体类抗炎药和质子泵抑制剂在药物代谢和转运中的相互作用；仿制药的生产配方等。

给药剂量

肾移植：推荐的成人标准口服剂量为2g/天。

心脏和肝脏移植：口服起始剂量为3g/天，每日分2次给药。

儿科肾移植：与环孢霉素 A联合用药的推荐剂量为每天1200mg/m²体表面积，分2次给药；与他克莫司联合用药或不联合钙调磷酸酶抑制剂（CNI）的推荐MMF剂量为每天900mg/m²，分2次给药。

固定剂量与浓度控制 (FDCC) 研究的数据表明，固定MMF给药剂量，大约60%患者在移植早期会出现MPA暴露量不足、MPA AUC0–12<30 mg·h/L。

为了使大多数患者能获得足够的MPA暴露量，建议在移植后的前2-4周内，MMF给药剂量为每天1800mg/m2联合使用环孢素A；或每天1200 mg/m2的给药剂量并联合使用他克莫司。

药代动力学监测

MPA的群体PK (POPPK) 比环孢菌素A和他克莫司更难描述，需要更复杂的模型。此外，MPA的晨谷浓度不是药物总暴露量的良好替代指标，MPA的AUC评估作为MMF和EC-MPS的TDM已经得到证实是最有效的方式。另外对青少年患者MPA的血药浓度监测也是其服药依从性的监督。共识指南的研究讨论中通常使用高效液相色谱 (HPLC-UV)法或液质联用 (LC-MS)法；采样策略为有限采样法（LSSs），用于MMF或EC-MPS给药的肾移植患者中，MPA的AUC估算多元线性回归 (MLR)

AUC= ax·C1x+by·C2y+iz·Cnz

（其中C1x、C2y、Cnz是在x、y…..z时间测量的血浆浓度，ax、by…..iz为相应的常数）。

对于MMF，大多时候在给药后的前3小时内，取2-3个时间点进行LSS采样，都能有效且完整的计算AUC，但是对于EC-MPS并不简单：由于药物吸收的高度可变性和MPA肝肠循环的日常波动，3个采样点很少能满足要求，通常需要在4-9个小时或更长时间内采集4个甚至高达8个的样品进行AUC计算。

特别需要注意的是，有报告显示LSS使用4个点计算服用EC-MPS患者的霉酚酸AUC，可能有0.30%的概率会估算失败，特别是当C0为最高检测浓度时。指南中有提到使用最大后验贝叶斯估计（maximum a posteriori Bayesian estimation ，MAP-BE）的LSS策略能计算得到更佳的AUC结果。

推荐强度与证据级别

分类与等级

释义

推荐强度

A

充足证据支持，推荐对特定目标浓度或生物标志物（BM）的监测

B

中度证据支持，推荐对特定目标浓度或生物标志物（BM）的监测

C1

尽管证据不足，但推荐对特定目标浓度或生物标志物（BM）的监测

C2

证据不足以支持对特定目标浓度或生物标志物（BM）的监测

证据等级

采用经验证的方法进行适当的随机多中心对照临床试验，证据>1

II

通过试验设计，对人群或病例对照，采用非随机、不同时间以及标准化的方法进行临床试验，证据>1

III

证据基于临床经验、描述性研究或专家委员会报告的权威意见

肾移植推荐的 MPA 目标浓度范围

1、MMF联合他克莫司或环孢素A治疗的成人肾移植，无论是否使用糖皮质激素，建议目标MPA AUC0-12h为30–60mg·h/L（B，II）；

2、儿童肾移植推荐的目标 AUC0-12h为 30-60mg·h/L（B，II）；

3、移植后一年的AUC0-12h没有相关报道。

4、成人与儿童的肾移植没有EC-MPS的暴露和浓度控制研究。

5、没有证据支持MPA C0的浓度可以用于MMF和EC-MPS的剂量调整。

肝移植推荐的 MPA 目标浓度范围

1.在不使用糖皮质激素情况下，联合他克莫司开始治疗阶段，建议目标MPA AUC0–12h为30–60mg· h/L（B，II）。

2.联合使用巴利昔单抗、他克莫司和糖皮质激素治疗的捐赠者，在治疗的前两周目标MPA AUC0-12h为15-30mg·h/L（C1，II）。

3.接受MMF治疗的患者，建议MPA C0应在1~3.5 mg/L范围内来降低风险排斥反应和不良事件的发生率（C1，II）。

胸部器官移植推荐的 MPA 目标浓度范围

1.在接受MMF、CNI和糖皮质激素治疗的心脏移植患者，建议MPA AUC0–12h36mg·h/L或C0为2.0mg/L，以降低移植后3-6个月（C1 III）内发生急性细胞排斥反应的风险。

2.如果出现胃肠道毒性，由于不良的浓度-效应关系（B III），建议减少剂量，而不是目标MPA暴露量。

3.相比之下，在肺移植中，由于缺乏研究基于MPA C0或AUC0–12h调整MMF或EC MPS剂量防止排斥反应或避免不良事件，目前尚无证据可循。

4.目前还需要更多的证据来确定儿童胸部器官移植患者的最佳MPA暴露目标。

干细胞移植推荐的 MPA 目标浓度范围

1.对于接受MMF治疗的成人BMT/HSCT患者，建议总血浆MPA的治疗范围为C01–3.5 mg/L，AUC0–24h（而非AUC0–12h）。对于异基因BMT，30mg·h/L，而对于脐血移植患者（B II），AUC0–24h，30mg·h/L已经足够。

2.对于fMPA，脐带血移植患者（BII）的AUC0–24h目标范围为405–689 mg·h/L。

3.对于儿童HSCT受体患者，一项研究表明，建议MPA稳态浓度的暂定目标范围Css 1.7–3.3mg/L（相当于Q8小时给药方案中AUC0–8h14–26 mg·h/L），但未在较大的患者群体中验证（C2 III）。

4.鉴于缺乏EC-MPS PK曲线的MPA-POPPK模型，需填补这一空白。

自身免疫性疾病干细胞移植推荐的MPA目标浓度范围

1. 狼疮性肾炎：没有明确推荐的目标，但作者建议在得出患者对MPA治疗无反应（B III）之前，将目标设定低阈值C0为3.0 mg/L以上，或AUC目标30–45 mg·h/L。

2.IgA肾病：不建议使用MPA，无靶点。

3.炎症性肠病：支持MPA疗效的证据有限。

4.儿童肾病综合征：AUC0–12h45mg·h/L（A II）。

MPA血药浓度的测量

色谱或质谱法、免疫法、EMIT法、PETINIA试验、CEDIA分析技术

药物遗传学

不同种族，与MPA的PK和PD相关性较大的基因位点如下表：

总结

大量文献表明，实体器官移植有必要调整剂量，以达到适应症的目标MPA血药浓度。在血药浓度监测过程中，由于单点测量谷浓度作为暴露量预测效果相对较差，因此推荐使用LSS法在给药间隔内结合3次血药浓度测量。对于标志物，例如IMPDH的活性和表达，有望成为给药结果的指标。但日常实践中，这些生物标记物都没有被广泛接受和应用，部分原因在于分析方法复杂增加了更多的劳动成本。

MPA是器官移植中应用最广泛的免疫抑制方案之一。鉴于目前在移植领域开发的新型免疫抑制药物很少，MPA很可能在未来几年将继续大规模使用。由于不良反应而中断治疗的情况比较常见，晚期排斥反应会导致移植器官丢失。因此，有必要继续寻求创新方法，以期更好的进行MPA个性化给药。

参考文献：Bergan Stein,Brunet Mercè,Hesselink Dennis A.,Johnson Davis Kamisha L.,Kunicki Paweł K.,Lemaitre Florian,Marquet Pierre,Molinaro Mariadelfina,Noceti Ofelia,Pattanaik Smita,Pawinski Tomasz,Seger Christoph,Shipkova Maria,Swen Jesse J.,van Gelder Teun,Venkataramanan Raman,Wieland Eberhard,Woillard Jean Baptiste,Zwart Tom C.,Barten Markus J.,Budde Klemens,Dieterlen Maja Theresa,Elens Laure,Haufroid Vincent,Masuda Satohiro,Millan Olga,Mizuno Tomoyuki,Moes Dirk J. A. R.,Oellerich Michael,Picard Nicolas,Salzmann Linda,Tönshoff Burkhard,van Schaik Ron H. N.,Vethe Nils Tore,Vinks Alexander A.,Wallemacq Pierre,Åsberg Anders,Langman Loralie J.. Personalized Therapy for Mycophenolate: Consensus Report by the International Association of Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology[J]. Therapeutic Drug Monitoring,2021,43(2):