浙江大学转化医学院吕志民团队等合作揭示肌酸代谢重塑促进肿瘤细胞铁死亡防御的重要机制|蛋白|激酶

浙江大学转化医学院吕志民团队等合作揭示肌酸代谢重塑促进肿瘤细胞铁死亡防御的重要机制

2023-05-09 17:24:26　来源: 转化医学网

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作者：Jevin

导读：铁死亡是一种铁离子依赖性的，区别于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬的新型程序性细胞死亡形式。从发生机制上讲铁死亡主要是在二价铁离子或酯氧合酶的作用下，催化细胞膜上高表达的不饱和脂肪酸，发生脂质体过氧化，从而诱导细胞死亡。

2023年5月8日，浙江大学转化医学院/浙江大学医学院附属第一医院/国家基础科学中心许大千/吕志民团队联合哈尔滨医科大学周钦团队在《Nature Cell Biology》杂志上发表了题为Creatine kinase B suppresses ferroptosis by phosphorylating GPX4 through a moonlighting function的研究论文，揭示了生长因子受体激活可以诱导能量代谢的核心酶肌酸激酶B（CKB）发挥蛋白激酶功能，通过磷酸化GPX4抑制肿瘤细胞铁死亡。

https://www.nature.com/articles/s41556-023-01133-9

既往研究

2020年4月8日，由浙江大学、青岛大学、中国台湾地区中国医药大学以及美国MD安德森癌症中心合作，吕志民团队联合洪明奇团队在《Nature》杂志上在线发表了研究论文，揭示了肿瘤细胞特异性脂质合成代谢机制。研究不仅为癌症的个体化治疗揭示了新的代谢标记物和分子靶点，而且对靶向肿瘤脂代谢的药物研发具有重大的指导意义。

2021年5月14日，浙江大学转化医学研究院吕志民教授和中国海洋大学于日磊教授合作在《Molecular Cell》上在线发表了文章。该项研究发现，在胰腺导管腺癌中呈现GLS的高表达，相比于正常细胞，胰腺导管腺癌细胞的生长和存活对于谷氨酰胺代谢表现出更强的依赖性。该研究强调了小分子代谢物质，调控线粒体代谢活动和细胞氧化压力的新型机制，并将为肿瘤治疗新策略的开发提供新思路。

2023年研究

2023年1月16日，浙江大学转化医学院/浙江大学医学院附属第一医院/国家基础科学中心许大千/吕志民团队在《Nature Cell Biology》杂志上发表了研究论文，揭示了生长因子受体激活阻断了转录因子CLOCK的生物钟调控功能，并赋予其调节核酸合成的重要作用。研究揭示了肿瘤细胞生物钟的紊乱与DNA/RNA合成之间的相互关系与机制关联，为靶向肿瘤生物钟的紊乱与核酸代谢异常的抗肿瘤药物研发奠定了理论基础。

2023年4月3日，浙江大学转化医学院/浙江大学医学院附属第一医院/国家基础科学中心吕志民与青岛大学肿瘤精准医学研究院方靖团队在PNAS上发表了研究论文，报道了在恶性胶质瘤细胞中，ENO1通过稳定CHK促进磷脂酰代谢和细胞生长，揭示了一种全新的磷脂代谢调控机制。将糖酵解与磷脂代谢两条重要的代谢途径联系起来，不仅有助于我们进一步认识肿瘤细胞异常代谢的分子调控机制，也为今后发展肿瘤干预治疗的新策略新手段提供潜在靶点和理论依据。

最新研究

受体蛋白激酶的激活在各种癌症中普遍存在，但对铁中毒的影响未知。在这里，研究人员证明了由胰岛素样生长因子1受体信号激活的AKT会磷酸化肌酸激酶B（CKB）T133，降低CKB的代谢活性并增加CKB与谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的结合。重要的是，CKB作为一个蛋白激酶，将GPX4 S104磷酸化。这种磷酸化阻止了HSC70与GPX4的结合，减轻了小鼠的铁中毒，促进了肿瘤的生长。此外，GPX4的水平与人肝细胞癌标本中CKB T133和GPX4 S104的磷酸化水平呈正相关，并与肝细胞癌患者的预后不佳有关。这些发现揭示了肿瘤细胞通过CKB增强GPX4稳定性的非代谢功能对抗铁中毒的关键机制，从能量代谢重塑的角度阐明了正常肝细胞和肿瘤细胞铁死亡防御系统的差异调控机制，为靶向CKB蛋白激酶功能的抗肿瘤药物开发奠定了理论基础，并强调了针对CKB的蛋白激酶活性进行癌症治疗的潜力。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41556-023-01133-9

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。