【说文解泌】傅广候教授：强强联合，绽放“胱”彩——替雷利珠单抗联合ADC点燃MIBC患者保膀胱希望

根治性膀胱切除术（RC）和盆腔淋巴结清扫术（PLND）是肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者的主要手术方式，可有效提高患者的生存，但多数患者最终会发生远处转移，导致预后很差。RC术前的新辅助化疗可改善适合顺铂患者的生存结局，但总生存期（OS）的改善程度有限。对于不适合顺铂化疗或拒绝顺铂化疗的患者其标准治疗仍然是RC术，缺乏更有效的新辅助治疗手段。此外，RC手术创伤大，术后并发症多，严重影响患者生活质量，且有一部分高龄患者由于合并基础疾病不能耐受RC术，因此，保留膀胱的综合治疗目前也可以作为不耐受或不愿意接受RC术MIBC患者的替代治疗方案。目前，新辅助免疫或免疫联合治疗在MIBC患者中初显疗效，更高的病理完全缓解率（pCR）和更高的病理降期率有望让更多患者选择保膀胱综合治疗方案，为更多患者带来保留器官的可能。

本期说文解泌专栏，由浙江大学医学院附属第一医院傅广候教授给大家带来一例PD-1抑制剂（替雷利珠单抗）联合靶向Her2的ADC药物（维迪西妥单抗）新辅助治疗MIBC患者获得完全缓解（CR）的优异疗效从而实现膀胱保留的病例，以飨读者。

病例分享

患者，男性，71岁，2022年5月24日因无痛性肉眼血尿伴血凝块1月余，当地医院B超见膀胱肿物1周就诊于我院。行膀胱镜检查示：膀胱底部、右侧壁、顶部可见多发菜花样肿物，大者约3.5*3.0cm（图1）；同时泌尿系增强CTU示：膀胱壁多发肿块，大者范围约6.2cm（图2）。临床诊断为：膀胱肿瘤，cT2N0M0。计划行诊断性经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBt），随后接受新辅助治疗+根治性膀胱切除术（RC）。经与患者充分沟通后，于2022年5月30日行诊断性TURBt电切术，术后病理示：高级别乳头状尿路上皮癌。肿瘤细胞：CD44v6 (+)，CK7 (+)，CK20 (+) , P53 (+，60%) ，Ki-67 (+, 40%)，Her2 (2+)，GATA-3 (+)；PD-L1（SP263）：TC＜1%，IC＞30%，肿瘤表达阳性。

图1：膀胱镜示多发菜花样肿物

图2：泌尿系增强CTU示膀胱壁多发肿块

图3：TURBt术后病理（2022.5.30）

由于患者基础状况较差，拒绝化疗，考虑到患者PD-L1及Her2均阳性表达，计划行新辅助PD-1单抗联合抗体偶联药物（ADC）治疗，与患者充分沟通后于2022年6月16日开始予以维迪西妥单抗 120mg（两周1次）+ 替雷利珠单抗 200mg（三周1次）静脉输注治疗。治疗6周后首次评估，MRI显示：肿瘤病灶明显退缩，膀胱后壁小结节，提示替雷利珠单抗联合维迪西妥单抗治疗有效，继续联合用药至12周，共计替雷利珠单抗4个周期+维迪西妥单抗6个周期，MRI显示：未见肿瘤病灶，后壁结节消失，临床评估达完全缓解（cCR）（图4）。新辅助用药期间，ALT、AST轻度升高，口服护肝药后恢复正常，轻微脱发，无其他不良事件（AE）。

图4：新辅助替雷利珠单抗+维迪西妥单抗治疗后影像学评估

（左：用药6周，右：用药12周）

再次与患者沟通进一步治疗方案，患者及其家属强烈要求保膀胱综合治疗，拒绝RC术。遂2022年9月22日再次行诊断性TURBt术，活检病理未见肿瘤细胞，膀胱底部、顶部见炎性细胞浸润（图5）。后患者出院接受免疫单药维持治疗，密切随访，截至目前仍未复发，膀胱持续完全缓解7个月，整体状态良好。

图5：新辅助治疗12周后行TURBt术后病理（2022.9.22）

专家述评

1. 该患者是一例cT2N0M0的膀胱癌患者，PD-L1表达阳性，提示免疫治疗获益可能，同时Her2表达阳性（2+），也提示靶向Her2的ADC药物治疗有效，因此，采用替雷利珠单抗+维迪西妥单抗新辅助治疗12周后，影像学及病理评估均证实完全缓解（CR），给患者提供了保膀胱综合治疗的机会，实现了膀胱7个月的持续完全缓解。整个新辅助治疗过程中无严重不良反应，疗效显著。

2. 免疫检查点抑制剂被批准用于晚期尿路上皮癌（UC）的治疗标志着膀胱癌患者人群的药物管理向前迈出了重要的一步。免疫药物的前移探索已经在MIBC患者围术期治疗中取得了亮眼成绩，包括免疫或免疫联合治疗在新辅助阶段获得的更高病理完全缓解率及病理降期率，也包括术后辅助免疫单药（纳武利尤单抗）取得的DFS阳性结果，都充分证实了免疫治疗在MIBC围术期治疗中的重要价值。但如何制定个性化精准化的用药方案，在用药选择和进行药物组合方面，仍然是提升患者总生存的关键。识别并筛选出能够从化疗或免疫或免疫联合化疗或免疫联合新型的ADC药物治疗中获益的患者人群，是当下值得深入探索的方向。维迪西妥单抗作为一种靶向Her2的ADC药物，已经在晚期UC患者中显示了积极的临床疗效，在既往接受过化疗、Her2过表达的UC患者中，单药治疗 ORR达50.0%，中位PFS为5.1个月，中位OS为14.2个月。基于此，维迪西妥单抗已获批晚期UC二线适应症，开启了国内UC治疗靶向治疗新时代。作为近几年的肿瘤明星药物，免疫检查点抑制剂和ADC药物如何组合搭配，优化用药次序，充分发挥联合治疗带来的“1+1＞2”的最优疗效，将有力推动下一个膀胱癌治疗新时代的到来。

3. MIBC患者行RC术包括切除膀胱及周围组织、PLND和尿流改道，因此手术时间长，且近期并发症、远期并发症和病死率都较高，这使得保留膀胱的综合治疗策略如三联疗法（TMT）和膀胱部分切除术（PC）以及新辅助治疗越来越受到关注。多项研究表明，MIBC新辅助治疗后达到pCR是良好长期生存的独立相关因素，pCR患者的5年OS可达80%。因此，新辅助治疗后达pCR的患者可考虑保留膀胱的综合治疗，既往新辅助顺铂化疗后仅有40%左右的患者能够获得pCR，因此进一步提高新辅助治疗后病理完全缓解率是保膀胱的关键。免疫联合化疗已经在多个Ⅱ期研究中显示了更高的pCR率及病理降期率，其中替雷利珠单抗联合GC新辅助治疗顺铂耐受MIBC患者的多中心、单臂临床研究中期分析结果显示pCR达54.5%，病理降期率（≤pT1N0）达77.3%，提示免疫治疗为患者提供了更多的保膀胱机会。这些研究数据也为后续进一步的免疫联合新型药物（如ADC药物）在新辅助治疗MIBC患者的研究探索提供了坚实的理论基础，Ⅲ期的KEYNOTE-905/EV-303研究将阐明帕博利珠单抗单药治疗或帕博利珠单抗联合Enfortumab Vedotin在MIBC患者新辅助治疗中的疗效，期待数据的早日公布能够带来更高的pCR率，为更多保膀胱患者带来新的希望曙“胱”！

专家简介

傅广候 教授

• 浙江大学医学院附属第一医院 泌尿外科

•副主任医师，医学博士

•浙江省医学会泌尿外科学分会青委会委员

•浙江省医学会泌尿外科学分会肿瘤学组委员

•浙江省数理医学会泌尿系统肿瘤专委会委员

•浙江省抗癌协会放射性粒子治疗专委会委员

•膀胱肿瘤创新诊治浙江省工程研究中心项目PI

•美国南加州大学泌尿外科研究所访问学者

•美国癌症研究协会（AACR）会员

•从事泌尿外科临床、教学及科研工作，擅长泌尿系肿瘤的手术及综合治疗。承担及主参多项省部级课题，发表SCI论文二十余篇，获国家专利一项。多次荣获浙江大学医学院先进工作者称号

审校：Yuna

排版：Yuna

执行：Babel

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