碳青霉烯类药物对肝功能不全的重症感染合并癫痫患者丙戊酸钠影响

文章来源：王钰莹,于建海,赵丽平,段京莉.三种碳青霉烯类药物对肝功能不全的重症感染合并癫痫患者丙戊酸钠血药浓度的影响及解决策略[J].中国全科医学,2021,24(S1):52-54.

▶▶摘要◀◀

通过北京大学国际医院104例伴有肝功能不全的重症感染合并癫痫患者研究，分析三种碳青霉烯类药物：厄他培南、美罗培南、亚胺培南对此类患者丙戊酸钠血药浓度的影响，发现这三种碳青霉烯类药物与丙戊酸钠联用能够显著降低重症感染合并癫痫患者丙戊酸钠血药浓度，不同肝功能状态下降幅度不同。建议重症感染伴肝功能不全合并癫痫患者选择左乙拉西坦或抗菌谱相同的其他抗菌药物替代治疗。

碳青霉烯类结构图（图片来源网络）

一、资料与方法

1.1　一般资料

选取2016年10月—2019年10月北京大学国际医院收治的104例重症感染合并癫痫患者/预防癫痫发作的患者为研究对象，患者均接受丙戊酸联合厄他培南/美罗培南/亚胺培南等药物治疗。

1.2　方法

1.2.1　临床资料

根据患者的用药情况分为三组，丙戊酸联合厄他培南为厄他培南组，联合美罗培南为美罗培南组，联合用亚胺培南西司他丁钠为亚胺培南组。收集三组患者的性别、年龄、体质量、肝功能、碳青霉烯使用剂量及丙戊酸血药浓度水平等临床资料。肝功能采用Child-Pugh分级标准，5～6分定义为A级，7～9分定义为B级，10～15分定义为C级。

其中注射用丙戊酸钠按照患者体质量给药：20～30mg•kg-1•d-1，按照剂量整支四舍五入处理，每日分4次静脉滴注或持续静脉滴注，注射用厄他培南规格：1g/支，1～2次/d，1g/次；注射用美罗培南规格：0.5g/瓶，2～3次/d，1～2g/次；注射用亚胺培南西司他汀规格：0.5g/支，2～3次/d，1～2g/次。

1.2.2　注射用丙戊酸钠血药浓度测定

注射用丙戊酸钠血药浓度采用酶放大免疫法。

血药浓度检测采样时间：

未联合前：丙戊酸钠连续给药4d后再次给药前抽取静脉血测定。

联合用药后：丙戊酸钠和碳青霉烯类药物联合用药3d以上测定血药浓度。用药前调整丙戊酸钠的有效治疗窗参考范围为50～100μg/mL。

1.3　统计指标

记录各组患者的性别、年龄、体质量、肝功能、联合用药前后的丙戊酸的血药浓度，计算血药浓度下降幅度，不同肝功能条件下联合用药的下降差异及下降趋势。

1.4　统计学方法

采用SPSS 21.0统计学软件进行统计分析。计量资料以（±s）表示，组间比较采用F检验，治疗前后比较采用配对t检验；计数资料以相对数表示并采用X₂检验进行比较。以P﹤0.05为差异有统计学意义。

丙戊酸钠结构图（图片来源网络）

2、结果

2.1　纳入患者情况

共纳入患者104例，其中厄他培南组20例，美罗培南组51例，亚胺培南组33例。104例患者均多次进行肝功能检查，肝功能无显著性差异；三组患者基本情况比较，差异无统计学意义（P﹥0.05），见表1。

2.2　三组患者丙戊酸和碳青霉烯给药剂量

丙戊酸钠的给药剂量通过血药浓度进行调整，以血药达标为准。三种碳青霉烯类在肝功能不全时不需要调整剂量，但不同疾病给药剂量略有不同，汇总不同肝功能状态下的给药剂量，发现三组不同肝功能分级患者碳青霉烯类药物剂量比较，差异无统计学意义（P﹥0.05），见表2～4，因此可排除剂量对血药浓度的影响。

2.3　三组患者联合用药前后的血药浓度与血药浓度平均下降幅度比较

丙戊酸单独用药时三组患者血药浓度比较，差异无统计学意义（P﹥0.05），加用碳青霉烯类药物治疗时，丙戊酸血清浓度均有下降且下降至有效治疗浓度以下，三种碳青霉烯引起丙戊酸下降幅度比较，差异有统计学意义（P﹤0.05），其中厄他培南组下降幅度最大（见表5）。

2.4　三组患者不同肝功能状态下联合用药对血药浓度的影响比较

三组患者不同肝功能状态患者联合用药后血药浓度下降幅度比较，差异有统计学意义（P﹤0.05），见表6～8。

3、讨论

影响丙戊酸钠血药浓度因素的很多，药物相互作用是其中的重要因素。入住ICU的癫痫患者多合并严重感染，本研究着眼于不同碳青霉烯类对丙戊酸的影响以及不同肝功能状态对血药浓度的影响。

3.1　几种碳青霉烯对丙戊酸血药浓度的影响

研究结果显示，碳青霉烯类药物均可降低丙戊酸的水平，且亚胺培南西司他丁对其影响最小，这和国内外的相关文献结果一致。但厄他培南和美罗培南两者对丙戊酸血药浓度的影响结论不一致，张华君等得出的结论是美罗培南对丙戊酸的影响大于厄他培南，WU等研究结果显示厄他培南、亚胺培南和美罗培南减低丙戊酸的浓度分别为（72±17）%、（42±22）%、 （67±19）%，本研究结果与之相一致。本研究发现当丙戊酸和不同种碳青霉烯类合用时血药浓度多降低至有效血压浓度以下，这与以往报道的文献结果相同。

3.2　不同肝功能对丙戊酸和碳青霉烯代谢的影响

碳青霉烯类药物降低丙戊酸浓度的作用机制已明确，作用位点为酰基肽水解酶（APEH），APEH是人肝细胞中水解丙戊酸-G的关键酶，与碳青霉烯联合应用后血浆中及尿中排除的丙戊酸-G的浓度明显升高，未转化为丙戊酸进入血液循环。

3.3　对于肝功能不全伴重症感染合并癫痫患者的用药策略

从本研究的结果可以看出联合使用后患者的血药浓度达标水平仅为9.71%，增加了患者癫痫发作的可能性，作为临床药师，临床除关注药物治疗的有效性，更应关注用药的安全性，随着合理用药监控系统的逐步使用，可在系统中设置拦截规则，对于碳青霉烯类联合丙戊酸的医嘱实施拦截，从根源上杜绝相互作用的发生。另对于癫痫合并严重感染的患者临床药师应为医生提供用药建议，研究发现左乙拉西坦与碳青霉烯类无相互作用，抑制癫痫发作的疗效与丙戊酸相同且对肝功能不全患者无需调整剂量。抗感染治疗方面如患者可获得致病菌可根据药敏结果选择合适的抗菌药物，三代头孢菌素加酶抑制剂或四代头孢菌素可作为首选替代药物。综上，3种碳青霉烯类药物与丙戊酸钠联用能够显著降低重症感染合并癫痫患者丙戊酸钠血药浓度，不同肝功能状态下降幅度不同，建议重症感染伴肝功能不全合并癫痫患者选择左乙拉西坦或抗菌谱相同的其他抗菌药物替代治疗。

参考来源：[1]王钰莹,于建海,赵丽平,段京莉.三种碳青霉烯类药物对肝功能不全的重症感染合并癫痫患者丙戊酸钠血药浓度的影响及解决策略[J].中国全科医学,2021,24(S1):52-54.