一线EGFR突变阳性脑转移患者：奥希替尼和早期颅内局部治疗的生存获益和临床价值

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奥希替尼治疗脑转移EGFR突变阳性NSCLC患者临床价值

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研究背景：

FLAURA研究显示，奥希替尼（三代EGFR-TKI）一线治疗EGFR突变阳性且合并脑转移的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者有很好的疗效。但是奥希替尼治疗以上患者的总生存期（OS）获益以及颅内局部治疗（CLT）的临床价值尚未可知。

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研究方法：

本研究回顾性纳入EGFR突变阳性且合并脑转移的NSCLC患者，一线接受奥希替尼或一代EGFR-TKI。早期CLT定义为一线EGFR-TKI治疗发生疾病进展前使用的颅内局部治疗，包括SRS（立体定向放射外科治疗）、WBRT（全脑放射治疗）或一线EGFR-TKI治疗发生疾病进展前实施的针对颅内肿瘤病灶的手术切除。研究终点包括治疗失败模式和生存获益。

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基线特征：

本研究共纳入367例患者，其中265例患者接受一代EGFR-TKI（吉非替尼196例、厄洛替尼69例）治疗，102例患者接受奥希替尼治疗。值得注意的是，在真实世界中，接受一线奥希替尼治疗患者的脑转移病灶更多（P＜0.001）且更大（P=0.003）。基于年龄、EGFR突变状态、脑转移病灶数量和大小、脑转移症状以及早期CLT状态的1：1倾向性评分匹配后，得到两个基线人口学和疾病特征均衡的队列（一代EGFR-TKI组91例和奥希替尼组102例）。

表1：PSM匹配前和匹配后的患者基线特征

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研究结果：

中位随访17.1个月后，整体人群的中位OS和PFS分别为31个月和13.7个月，奥希替尼和一代EGFR-TKI的颅内ORR分别为68%和50%，中位基线CNS靶病灶的最佳缓解分别为-52%和-33%。PSM前，一线奥希替尼治疗的PFS（HR=0.491，P=0.001）和iPFS（HR=0.610，P=0.023）均有临床意义的改善，OS在数值上有改善（37.7个月 vs 31.0个月）但没有达到统计学意义的显著性标准（HR=0.94，P=0.777）。PSM后，中位OS（分别为37.7个月和22.2个月，P=0.027）、中位PFS（P＜0.001）和中位iPFS（P=0.001）均有显著改善，而且奥希替尼治疗还是OS和PFS改善的独立影响因子。

图1：基于不同EGFR-TKI分层的生存结局，（A-C）整体人群，（D-F）PSM后

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早期CLT的临床价值：

在整体367例患者中，接受早期CLT的患者有140例，其中合并一代EGFR-TKI的患者有94例，合并奥希替尼的患者有46例。本研究中，有症状的脑转移患者更加倾向于接受早期CLT，尤其是SRS或手术治疗。除此之外，接受奥希替尼治疗的患者中，脑部寡转移病灶患者更加倾向接受SRS或手术治疗。至数据截止，258例患者出现了第一次疾病进展，73例患者仅出现颅内疾病进展，53例患者同时出现了颅内和颅外进展，中位治疗至初次颅内进展的时间为12.6个月，早期CLT可显著降低初次颅内疾病患者的比例（37.5% vs 54.7%，P=0.043）。不接受早期CLT的患者（n=171例）相比接受早期CLT的患者（n=94），OS有显著获益（P=0.023）。接受早期SRS或手术患者和未接受早期CLT患者的中位OS分别为37.2个月和27.7个月（HR=0.58，P=0.019），有显著的OS获益，但在接受早期WBRT和不接受早期CLT的患者中，OS获益相似（P=0.275）。在一线接受奥希替尼治疗的患者中，早期是否接受CLT均有相似的OS获益，亚组分析提示，早期接受SRS或手术患者和早期未接受CLT患者的中位OS分别为38.9个月和26.7个月，有潜在的获益趋势，COX分析进一步提示，早期接受SRS或手术依旧是提示OS获益的独立影响因素。

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研究讨论：

据我们所知，这是第一项在EGFR突变阳性且合并脑转移的NSCLC患者中，使用相对较大真实世界数据来分析奥希替尼和一代EGFR-TKI和早期颅内局部治疗的OS获益和临床价值的研究。临床前和临床研究提示一代EGFR-TKI穿透血脑屏障的能力非常有限，因此中枢神经系统也成为转移病灶的一个“避难所”。相对而言，奥希替尼相比吉非替尼和厄洛替尼在啮齿类动物的脑部有很高的分布。目前，越来越多的证据支持EGFR突变阳性脑转移患者早期使用CLT。首先，基线合并脑转移患者的PFS较短已经被多次证实；其次，虽然奥希替尼能穿透血脑屏障，但脑部依旧是最常见的治疗失败的部位；最后，与既往研究相似，最常见的颅内进展是现存病灶进展。值得注意的是，早期CLT尤其是SRS或手术，可显著降低既往未接受过任何治疗、EGFR突变阳性且合并脑转移患者的颅内进展风险并延长患者的生存，甚至在奥希替尼一线治疗的时代也是如此，当然，以上观点需进一步验证。

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研究结论：

与一代EGFR-TKI相比，奥希替尼与既往未接受任何治疗的EGFR突变阳性且合并脑转移NSCLC患者的OS获益改善相关，早期SRS和/或手术可能会带来额外的生存获益，以上观点需要在未来的研究中加以验证。

专家简介

严文跃 医生

盐城市第一人民医院

肿瘤科博士，副主任医师

南通大学医学院兼职副教授

江苏省双创博士，盐城市医学青年人才

江苏省抗癌协会标志物委员会委员

江苏省免疫学肿瘤多学科治疗组委员

江苏省精准医疗转化医学组委员

盐城市化疗与生物治疗专家委员会委员

盐城市抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员

盐城市抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员

盐城市抗癌协会胃肠肿瘤专业委员会常委委员

盐城市抗癌协会胰腺癌专业委员会常务委员

盐城市抗癌协会免疫治疗专业委员会委员

盐城市抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

主持省级课题4项、市级课题1项、院级课题1项

发表SCI论文4篇、中华系列论文2篇、核心期刊论文十余篇

专家简介

丁令池 医生

南通市肿瘤医院/南通大学附属肿瘤医院

呼吸内科副主任 主任医师 肿瘤学硕士

中国研究型医院学会介入医学专业委员会委员

中国医药教育协会肺部肿瘤专委会委员

南通市医学会呼吸介入分会委员

南通市抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常委

南通市抗癌协会肺癌专业委员会委员

南通市抗癌协会化疗专业委员会委员

南通市医师协会化疗与生物治疗分会委员

南通市中西医结合学会呼吸病专业委员会委员

南通市肿瘤防治专科联盟肺癌专业委员会常委

以第一/通讯作者发表让论文10余篇（其中SCI 4篇）

参考文献：

[1].Yang Zhao, et al. Int J Cancer. 2022 Apr 15;150(8):1318-1328.

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