《柳叶刀》：晚期胃癌的“救星”！新一线疗法显著延长患者生存期

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胃或胃食管交界处腺癌是未满足医疗需求最多的恶性肿瘤之一，在亚洲、拉丁美洲和东欧发病率最高。对于局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者，标准的一线化疗方案是铂类-氟嘧啶化疗，包括mFOLFOX6（亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂的联合方案），中位总生存期约为1年。将靶向治疗和化疗相结合可以提高该类患者生存率，但是很少有经过验证的分子靶点。

Claudin18.2（CLDN18.2）在大多数胃和胃食管交界处腺癌细胞中均有表达，是一个有前景的新兴治疗靶点。Zolbetuximab是一种靶向CLDN18.2的单克隆抗体。2b期FAST研究表明，与单独化疗相比，zolbetuximab联合一线化疗可改善晚期胃或胃食管交界处腺癌患者的无进展生存期和总生存期；与CLDN18.2表达较低的患者相比，肿瘤中CLDN18.2表达较高的患者的生存获益增强。

近期发表于《柳叶刀》的一项研究，报告了SPOTLIGHT试验的结果，该试验评估了一线zolbetuximab+mFOLFOX6与安慰剂+mFOLFOX6在CLDN18.2阳性、HER2阴性、局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者中的疗效和安全性。结果显示，在CLDN18.2阳性、HER2阴性、局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者中，与安慰剂+mFOLFOX6相比，zolbetuximab+mFOLFOX6可显著延长无进展生存期和总生存期。

截图来源：参考资料[1]

SPOTLIGHT是一项全球性、随机、安慰剂对照、双盲、3期试验，纳入来自20个国家215个中心的CLDN18.2阳性（定义为≥75%的肿瘤细胞显示中至强膜性CLDN18染色），HER2阴性（基于局部或中心评估），既往未经治疗、局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者，并将其按1:1比例随机分配，并根据区域、转移器官数量和既往胃切除术进行分层。患者接受zolbetuximab+mFOLFOX6或安慰剂+mFOLFOX6。主要终点为无进展生存期。

在2018年6月21日~2022年4月1日期间，565例患者被随机分配接受zolbetuximab+mFOLFOX6（283例患者；zolbetuximab组）或安慰剂+mFOLFOX6组（282例；安慰剂组）。Zolbetuximab组283例患者中有279例（99%）和安慰剂组282例患者中有278例（99%）接受了至少一剂治疗。在zolbetuximab组中，男性176例（62%），女性107例（38%）。在安慰剂组中，男性175例（62%），女性107例（38%）。

Zolbetuximab组无进展生存期的中位随访时间为12.94个月，而安慰剂组为12.65个月。与安慰剂相比，zolbetuximab治疗显著降低了疾病进展或死亡的风险（风险比[HR] 0.75，95% CI 0.60~0.94；P=0.0066）。Zolbetuximab组的中位无进展生存期为10.61个月（95% CI 8.90~12.48），安慰剂组为8.67个月（8.21~10.28）。Zolbetuximab组的12个月无进展生存率估计为49%（95% CI 42~55），而安慰剂组为35%（28~42），zolbetuximab组的24个月无进展生存率为24%（17~32），安慰剂组为15%（9~22）。在预先指定的亚组中，患者无进展生存期延长。

Zolbetuximab组总生存期的中位随访时间为22.14个月，而安慰剂组为20.93个月。与安慰剂相比，zolbetuximab治疗显著降低了死亡风险（HR 0.75，95% CI 0.60~0.94；P=0.0053）。Zolbetuximab组的中位总生存期为18.23个月（95% CI 16.43~22.90），而安慰剂组为15.44个月（13.47~16.53）。Zolbetuximab组的12个月总生存率估计为68%（95% CI 61~73），安慰剂组为60%（54~66），zolbetuximab组的24个月总生存率估计为39%（32~46），而安慰剂组为28%（22~35）。在预先指定的亚组中，患者总生存期延长。

Zolbetuximab组279例患者中有242例（87%）发生治疗紧急3级或更严重不良事件，而安慰剂组278例患者中有216例（78%）发生治疗紧急3级或更严重不良事件。最常见的3级或更严重的不良事件是恶心、呕吐和食欲下降。Zolbetuximab组有5例（2%）患者出现治疗相关死亡，安慰剂组有4例（1%）患者出现治疗相关死亡。没有发现新的安全事件。

总的来说，在CLDN18.2阳性、HER2阴性、局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者中，与安慰剂+mFOLFOX6相比，zolbetuximab+mFOLFOX6可显著延长无进展生存期和总生存期。

SPOTLIGHT试验解决了对其他生物标志物靶向治疗的高度未满足需求，以改善既往未经治疗、HER2阴性、局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者的生存结局。SPOTLIGHT的结果表明，患者生存期通过靶向治疗zolbetuximab+化疗得以延长，并且zolbetuximab可能代表了CLDN18.2阳性、HER2阴性、局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者联合化疗的新的潜在一线治疗方法。

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参考资料

[1] Shitara K, et al., (2023). Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet, doi: 10.1016/S0140-6736(23)00620-7.

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