李伟教授：恩度剂量探索优化策略

重组人血管内皮抑制素(恩度)是我国自主研发的血管内皮抑制素类抗肿瘤血管靶向治疗药物，自上市以来已经在肺癌､恶性黑色素瘤､食管癌、鼻咽癌、骨软组织肉瘤等多种实体肿瘤中进行广泛的研究与临床应用。然而，在说明书中建议的给药剂量（7.5mg/m²/d）基础上，如何探索更优剂量，为患者带来更多获益，是临床中需要不断探索的问题。MED24邀请苏州大学附属第一医院肿瘤科副主任医师——李伟教授，深入解读对恩度用药剂量的最新研究成果，为药物的更有效使用提供参考与借鉴。

李伟教授

苏州大学附属第一医院肿瘤科副主任医师

中国临床肿瘤学会（CSCO）胰腺癌专家委员会委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员

中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会青年委员

中国抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会青年委员

中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会青年委员

江苏省医学会内科学分会青年委员

江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会青年委员

江苏省抗癌学会胰腺专业委员会青年委员

江苏省抗癌学会肿瘤营养专业委员会青年委员

江苏省免疫学会肿瘤免疫专业委员会委员

江苏省研究型医院学会肝胆疾病精准治疗专业委员会青年委员

#1

从实验研究谈恩度高剂量的

安全性和抑瘤效果

研究起源

恩度在临床中具有剂量提升的空间，在保证安全性的前提下，探索最优剂量，是提高患者临床获益的重要手段。

依据说明书，恩度的给药剂量是按照体表面积7.5mg/m²/d，按照一个60公斤的成年人来换算，约为0.25mg/kg。

根据实验动物学上的换算比例，小鼠的给药剂量约为人的10倍。但在恩度说明书中所看到的动物剂量远高于换算得出的剂量：

在小鼠上，使用6mg/kg也未出现明显的毒性，LD50的最大耐受剂量可达450mg/kg；在大鼠上，最高可使用12mg/kg/d；在犬上，可使用25mg/kg/d；跟人最接近的灵长类动物——猕猴，可使用30mg/kg/d。

为何将7.5mg/m²/d设定为标准剂量？临床用药的剂量水平是否可以进一步提高？恩度的抗肿瘤活性是否存在剂量依赖性？

回顾：恩度I期临床研究——为何设定7.5mg/m²/d为标准剂量？

在恩度的Ⅰ期临床研究中，研究者尝试探索恩度的最大耐受剂量限制性的毒性。其确定方式为，当1例患者出现剂量限制性毒性，则在同一剂量组再增加3例患者；若再出现1例以上的剂量限制性毒性，则终止实验。

研究的第一部分纳入了12例健康受试者，进行单次给药的剂量爬坡实验，给药剂量从30mg/m²到210mg/m²。最终，给药剂量达到210mg/m²时，有1例患者出现窦性心律不齐，可能有潜在的心血管不良事件发生，但并未追加3例患者进一步确定剂量限制性的毒性。

研究的第二部分纳入了10例肿瘤患者，进行比较爬坡实验，从7.5mg/m²/d爬坡至30mg/m²/d。爬坡至30mg/m²/d时，有1例患者出现阵发性室上性窦性心动过速，但也并未继续追加3例患者进一步确定剂量限制性的毒性。

可见，恩度的Ⅰ期临床研究并未明确剂量限制性的毒性和最大耐受剂量。

拓展：重组人血管内皮抑制素的国外临床研究——提高剂量是否安全？

在国外最早的Ⅰ期临床研究中，使用剂量最高达到300mg，远高于国内恩度的使用剂量。在其他Ⅰ期临床研究中，给药剂量也在相近范围，包括240mg、300mg，最高达到600mg/m²/d，均表现出较好的安全性。

综上所述，恩度存在很大的剂量提升空间。

验证：恩度的剂量限制性毒性与剂量依赖性

为验证恩度的抗肿瘤活性是否与剂量相关，进行了恩度的动物剂量爬坡实验。参考国外的临床研究及恩度既往动物实验中的数据，将给药剂量设置为25-150mg/kg/d。

实验结果表明，恩度单药具有非常明显的抑制肿瘤生长的效果，且效果具有剂量依赖性。

同时，实验证实了恩度的剂量限制性毒性。当给药剂量高出标准剂量10倍以上时，实验动物出现死亡。随着给药剂量的增加和处理时间的延长，高剂量组不断有动物死亡，到20天结束实验时，最高剂量组150mg/kg/d只剩下两只小鼠存活。

根据实验结果，在小鼠中使用25-50mg/kg/d，具有明显的抗肿瘤效果，同时安全性良好。换算为人的剂量，约为2.78-5.56mg/kg/d，即对于一个60公斤的成年人来说，给药剂量约为每天10-20支。

这一剂量水平是否具有临床使用的可能？提高恩度剂量又有何意义？

#2

从临床研究谈恩度高剂量的安全性

和血药浓度的意义

李进教授牵头的恩度联合FOLFOX方案治疗

转移性肠癌Ⅰ期临床研究

由李进教授牵头，使用恩度联合FOLFOX方案治疗转移性肠癌的Ⅰ期临床研究，旨在探索恩度的耐受性和安全性。

在此项研究中，最低剂量组为7.5mg/m²/d，最高剂量组为75mg/m²/d。从第4天至第13天，连续10天给药10支恩度。主要研究终点包括剂量限制性毒性和最大耐受剂量。在整个实验过程中，患者需要采集血样，分离血清监测恩度的血药浓度。

各组患者的基线水平较为均衡，整体安全性良好，3-4级的不良事件各组均存在，并未发现恩度会增加化疗药的不良反应和严重程度。

此项研究的主要AE事件，是化疗所导致的血液学毒性，即骨髓抑制。心血管不良事件的发生在此项研究中并不显著，未呈现出剂量依赖性的毒性。

在3-4级的AE方面，有1例患者出现窦性心律失常，但并非出现在最高剂量组。因此，每天10支连续给10天的患者，并未发生3-4级以上的心血管不良事件。

此项临床研究也并未达到恩度的剂量限制性毒性和最大耐受剂量。此外，此项研究对恩度血药浓度的探索，具有非常重要的意义。

从上图中可以看出，每天给药1-2支，血药浓度为100-200ng/ml；每天给药4支，血药浓度为200-400ng/ml；每天给药6支、8支、10支，血药浓度基本达到饱和状态——1000ng/ml左右。可见，每天给药6支以上，可能无法进一步提升血药浓度。

内皮抑制素最早的实验研究

内皮抑制素最早的实验研究，是国外2001年发表于Cancer Research上的一项基础研究。这项研究确定了内皮抑制素的给药方式，证明了在同样的给药剂量下，持续泵入能够比一次性推入带来更好的抗肿瘤效果。因此，后续国外的内皮抑制素临床研究，以及中国恩度的临床研究，均采用静脉泵入的给药方式。

第二，它给出了血药浓度的答案。这项研究发现，在20mg/kg/d静脉泵入的给药剂量下，能够抑制血管内皮细胞的迁移，为这一给药剂量抑制血管生成奠定了分子生物学基础。20mg/kg/d静脉泵入的给药剂量所对应的血药浓度是230ng/ml，即当血药浓度达到这一水平时，才能抑制血管内皮细胞的迁移，达到抗血管生成的目的。

基于此，后续研究均将200ng/ml以上的血药浓度作为剂量探索的标准。对人体而言，要达到200ng/ml以上的血药浓度，给药剂量需达到60mg/m²/d。因此，后续的Ⅱ期临床研究将60mg/m²/d作为标准的给药剂量。此时还需检测血药浓度，若血药浓度达不到300ng/ml，则需将给药剂量提升至90mg/m²/d。

综上所述，要达到有效的抗肿瘤血管生成的血药浓度，需要每天4支以上的给药剂量。此为探索更高剂量给药方式的药理学基础。

#3

恩度3天泵方案的临床研究

陆军军医大学 3天泵的前瞻性观察研究

此项研究将恩度3天泵与不同方案联合，包括恩度联合化疗、恩度联合PD-1单抗以及恩度联合PD-1单抗联合化疗等一系列给药方式。

研究表明，最常见的不良反应并非心血管不良反应，而是转氨酶的升高。3天泵方案在此项研究中展现出了良好的安全性。

陆军军医大学 王东教授牵头的Enpower研究

此项研究采用恩度3天泵联合免疫联合化疗，对比恩度联合化疗。此研究先后在2021年CSCO会议和2022年ASCO会议上进行了报道。

抗血管生成与免疫的联合，是近年在免疫治疗领域所探索的热点。肿瘤杂乱无章的血管会导致肿瘤内部的缺氧及偏酸的环境，偏酸的环境会产生免疫抑制作用。所以用抗血管生成的药物让血管正常化，有助于改善肿瘤内部免疫抑制的微环境，可能能够增强免疫治疗的疗效。

另外，肿瘤血管的正常化会增加免疫细胞的浸润。随着T细胞浸润的增加，更多干扰素γ的释放会进一步促进血管的正常化，从而形成一个正反馈的循环机制。这种联合已在很多瘤种中显示了非常好的疗效。

此项研究的近期疗效，在ORR方面，在恩度联合化疗联合免疫组达到了53%，相较于恩度联合化疗组的39%有显著的提升；在DCR方面，恩度联合化疗联合免疫组达到了93%，相较于恩度联合化疗组的86%，同样有一定的提升。

在安全性方面，无论是恩度联合化疗联合免疫组还是恩度联合化疗组，均未因为恩度3天泵的使用，增加心血管不良事件的发生。

#4

3天泵方案进入卫健委

《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》

从行政法规的角度，恩度3天泵方案的应用也有其合理性。在卫健委办公厅印发的《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2022年版）》中，已纳入恩度3天泵方案，临床实践中可以采用210mg持续静脉泵注72小时或120小时。

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撰稿 | 唐滢

编辑 | 唐滢

审核 | 张聪 王晓恬