最新：大剂量甲氨蝶呤药物治疗循证实践指南

• 来源：Song Z, Hu Y, Liu S, et al. Medication Therapy of High‐Dose Methotrexate: An Evidence‐Based Practice Guideline of the Division of Therapeutic Drug Monitoring, Chinese Pharmacological Society[J]. British journal of clinical pharmacology. 2021.
• 翻译整理：湖南德米特仪器有限公司学术部

目前，与高剂量甲氨蝶呤（HDMTX）治疗相关的许多药物风险仍有待识别和标准化。本研究旨在为HDMTX个体化用药建立循证实践指南。

2021年11月2日，中国药理学会治疗药物监测分会发布该实践指南。指南最初在国际实践指南注册平台（IPGRP-2017CN021）中注册，并根据WHO指南制定手册和循证医学方法学(EBM)最终面世。为了综合可用的证据进行系统评价，使用问卷的方式进行了一项多中心横断面研究，以评估患者对HDMTX个体化用药的看法和意愿。推荐采用评估、制定和评价分级(GRADE)方法用于评估证据的质量和推荐强度等级。本指南由多学科工作组合作完成，参与的人员包括临床药学、药剂学、方法学、药理学和药物经济学等专家学者。研究中共有124名患者参与，并整合了患者的价值观和偏好。

最后，该指南提出了28条建议，涉及给药前的评估（肾功能、肝功能、胸腔积液、药物治疗、基因检测）、治疗前和常规给药方案、治疗药物监测（必要性、方法、时机、目标浓度）、亚叶酸的拯救（初始时间、给药方案和优化）和毒性管理。其中，12项是强烈建议，建议内容见下文。

▲部分应用原文

▲给药前评估

肾功能

1、建议在给药前常规检测肾功能，并将其作为个体化剂量调整的考虑因素之一（强烈推荐，低质量证据）。

2、肾功能指标包括但不限于肾小球滤过率（GFR）、肌酐清除率（Ccr）、血清肌酐（Scr）。

肝功能

1、建议在给药前常规检测肝功能，并将其作为个体化剂量调整的考虑因素之一（强烈推荐，低质量证据）。

2、肝功能指标包括但不限于丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）、总胆红素（T-Bil）。

胸腔积液和腹水

建议评估胸腔积液和腹水。当观察到大量积液必须使用HDMTX时，建议减少剂量，加强治疗药物监测（TDM），及时监测和处理不良反应（弱推荐，极低质量证据）

联合用药

建议全面评估药物并谨慎使用以下药物。当需要这些药物时，应密切监测 MTX 浓度和不良反应（强烈推荐，中等质量证据）。

在药代动力学方面：

• 竞争血浆蛋白结合的药物（如阿司匹林、苯妥英）

• 影响 MTX 清除的药物（如非甾体药物、青霉素、质子泵抑制剂、磺胺类药物、环丙沙星）

• 影响尿液pH 值的药物（如维生素C）

在药效学方面：

• 引起血液学毒性、肾毒性、肝毒性和神经毒性的药物

• 华法林、环孢素、氢氯噻嗪和其他与甲氨蝶呤相互作用不良的药物。

基因检测

1、对于血液系统恶性肿瘤患者，可以考虑对 MTHFR C677T (rs1801133) 和 A1298C (rs1801131) 进行基因检测（弱推荐，中等质量证据）。

2、在某些情况下，可以考虑对患有血液系统恶性肿瘤的患者进行 ABCB1 C3435T (rs1045642) 基因检测（弱推荐，低质量证据）。

3、不建议对血液系统恶性肿瘤患者进行 SLC19A1 A80G (rs1051266) 基因检测（弱推荐，低质量证据）。

4、不建议常规对骨肉瘤患者进行基因检测，在某些情况下可以考虑进行基因检测（弱推荐，低质量证据）。

▲常规给药方案

补水和碱化

建议在开始输注 HDMTX 前12小时或更早同时使用静脉补液（2.5-3 L/m²/天）和碳酸氢钠碱化尿液。在给药前、给药中和给药后（持续 72 小时或更长时间）应连续进行标准化水化和尿液碱化，直至 MTX浓度低于0.1-0.2 μmol/L（强烈推荐，中等质量证据）。

尿液 pH 的目标范围

建议在给药前和给药期间将尿液 pH 值保持在7.0或更高（弱推荐，低质量证据）。

治疗血液系统恶性肿瘤的剂量方案

血液系统恶性肿瘤，剂量一般为1～8 g/m²，建议首剂联合维持剂量使用。负荷剂量（总剂量的1/10）应在0.5小时内通过静脉输注给药，而剩余的维持剂量（9/10）应在23.5小时内给药。对于原发性中枢神经系统淋巴瘤 (PCNSL)，通常在3-4小时内静脉输注 MTX（弱推荐，专家意见）。

治疗骨肉瘤的剂量方案

对于骨肉瘤，剂量通常为8-12g/m²，我们建议在4-6小时内快速输注（弱推荐，专家意见）

▲治疗药物监测 (TDM)

是否需要实施TDM

建议常规实施 TDM（强烈推荐，低质量证据）

实现TDM的方法

考虑到特异性和准确性，建议对TDM使用液相色谱相关的分析方法。当条件有限或需要快速检测时，可以使用试剂盒方法（强烈推荐，极低质量证据）。备注：液相色谱相关的分析方法包括HPLC-MS/MS和HPLC。其他方法包括FPIA、EMIT和CMIA。

TDM的时机

1、对于24h 输注方案，建议在HDMTX输注开始后至少24h（输注结束）、48h和72h实施TDM，直至浓度低于0.1-0.2μmol/L。当出现消除延迟、急性肾损伤或其他严重不良反应时，应缩短监测间隔，增加监测频率（强烈推荐，专家意见）。

2、对于快速输注（小于6小时）方案，建议在HDMTX输注开始后3～6小时（输注结束）、24小时、48小时和72小时实施TDM，直至浓度低于0.1～0.2μmol/L。当出现消除延迟、急性肾损伤或其他严重不良事件时，应缩短监测间隔，增加监测频率（强烈推荐，专家意见）。

目标范围

1、血液系统恶性肿瘤的C24h（输注结束）——建议所有儿童在 24 小时输注结束时的血浆浓度 (C24h) 或稳态血浆浓度 (Css) 维持在16-40μmol/L（强烈推荐，中等质量证据）。

2、骨肉瘤的C4-6h（输注结束）——建议将4–6小时输注结束时的血浆浓度 (C4–6h) 或血浆峰浓度 (Cmax) 维持在1000–1500 μmol/L（弱推荐，低质量证据）。

3、对于快速输注（小于6h）方案，HDMTX开始输注后C24h的目标范围——建议将开始输注后24h（C24h）的血药浓度维持在 10 μmol/L以下（C24h≤10μmol/L）（弱推荐， 低质量证据）

4、开始输注HDMTX后C48h和C72h的目标范围——建议在开始输注后48小时（C48h）和72小时（C72h）的血浆浓度分别维持在1μmol/L和0.1-0.2μmol/L以下。当C72h>0.1~0.2 μmol/L时，可考虑缩短监测间隔，增加监测频率。应实施TDM，直到浓度达到安全范围（强烈推荐，中等质量证据）。

如何根据TDM结果优化MTX剂量

建议根据TDM结果和目标治疗浓度，结合药代动力学特性单独优化MTX剂量（弱推荐，极低质量证据）。

▲亚叶酸拯救

给予亚叶酸的时间

1、对于24小时输注方案，建议在HDMTX输注开始后36-44小时给予第一剂亚叶酸。当发生严重不良反应时，应单独调整首剂给药时间（强烈推荐，低质量证据）。

2、对于快速输注（少于6小时）方案，建议在HDMTX输注开始后12-24小时给予第一剂亚叶酸。当出现严重不良反应时，应单独调整首剂给药时间（弱推荐，专家意见）。

给药方案

在第一剂中，通常建议给予亚叶酸15mg/m²，q6h，静脉内 (IV) 或肌肉内 (IM) 注射（强烈推荐，低质量证据）。

根据 TDM 结果优化亚叶酸的剂量

建议根据42h-48h (C42-48h) 的MTX血浆浓度优化亚叶酸的剂量，如表1所示（弱推荐，专家意见）。

表1亚叶酸剂量方案

C42–48hof MTXa(μmol/L)

亚叶酸

≤0.1–0.2

通常是不必要的

0.2–1.0

15 mg/m2，q6hb

1.0–2.0

30 mg/m2，q6h

2.0–3.0

45 mg/m2，q6h

3.0–4.0

60 mg/m2，q6h

4.0–5.0

75 mg/m2，q6h

>5.0

C42–48h×体重(kg), q6h

aC42–48hof MTX：MTX在42-48小时的血浆浓度。

bq6h：每6小时给药一次。

▲毒性管理

给药后肝肾功能

建议给药后注意检测肝肾功能，直至血药浓度达到安全范围（弱推荐，低质量证据）。

发生不良反应时

建议增加亚叶酸剂量，加强个体化补水，持续碱化尿液以维持尿液pH值在7.0以上，并及时给予漱口等对症治疗（弱推荐，专家意见）。

血液净化的时间

当出现血药浓度过高、严重急性肾损伤或其他严重不良反应，常规支持治疗不能在短期内有效降低血药浓度时，可考虑进行血液净化。建议采用高通量血液透析（HFHD）、血液净化联合连续肾脏替代治疗（CRRT），并注意监测血液净化的浓度反弹和副作用（弱推荐，低质量证据）。