中国炎症性肠病治疗药物监测

生物制剂和免疫调节剂是诱导和维持炎症性肠病（IBD）缓解的重要药物。合适的药物浓度对提高疗效和减少不良反应具有重要临床意义。在IBD治疗过程中进行治疗药物监测(therapeutic drug Monitoring，TDM)，可以最大限度优化药物使用，更好地指导治疗策略的选择。

中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组组织我国IBD领域部分专家，于2018年8月24日在西安召开了IBD的TDM研讨会，回顾国际和国内有关IBD的TDM相关资料，达成以下我国IBD的TDM共识意见。

一、抗TNF-α制剂的TDM

抗TNF-α制剂治疗IBD时TDM包括药物浓度监测和抗药抗体监测。临床上实施TDM通常有2种方式，即主动TDM和被动TDM。

主动TDM：

1.对于抗TNF-α制剂诱导缓解的患者，有条件的单位可定期进行TDM以指导患者管理。

2.缓解期患者计划停药时，有条件的单位可进行TDM以指导临床决策。

被动TDM：

1. 对于原发无应答的患者，建议进行TDM，以指导临床决策。

2. 对于继发失应答的患者，建议进行TDM，以指导临床决策。

（一）抗TNF-α制剂的TDM时机

监测时机和方法：

尽可能在接近下次输注英夫利西单克隆抗体(infliximab，IX)之前进行药物浓度和抗药抗体(anti-drug antibodies）监测；同一患者建议使用同一种检测方法，以使前后的检测结果更具可比性。

对于原发无应答的患者，可能与下列因素有关：①剂量是否充足；②是否因免疫原性的原因导致ATI的产生；③是否疾病的发生涉及多种机制,需要联合治疗；④疾病的发生、发展主要不是TNF-α所介导。

对于继发失应答的患者，根据药物谷浓度(through concentration)和抗药抗体水平,可采用转换治疗、强化药物治疗(增加药物剂量、缩短间隔和联用免疫抑制剂)的方法使患者再次获得临床应答。

（二）如何根据TDM结果调整治疗决策

经规范治疗后仍处于活动期患者，可根据TDM结果调整治疗策略：

1.如果患者药物谷浓度在治疗窗内，建议转换其他作用机制的药物。

2.药物谷浓度低于治疗窗浓度，但未检测到抗药抗体或抗药抗体效价较低，可增加抗TNF制剂剂量，或缩短用药间隔，或联用免疫抑制剂。

3.药物谷浓度不足，且抗药抗体效价较高，建议转换其他治疗药物。

对于缓解期患者，根据TDM结果调整治疗策略：

1.药物谷浓度在治疗窗内,维持当前药物和治疗剂量不变。

2.药物谷浓度低于治疗窗浓度，可结合临床情况维持原治疗剂量，或考虑给予停药。

3.药物谷浓度过高，可结合临床情况适当减少药物剂量。

（三）TDM药物谷浓度和抗药抗体效价建议（图1）

药物谷浓度：IFX有效谷浓度为3~7μg/mL，在有效的谷浓度范围内，浓度越高临床结局越好。

抗药抗体效价：临床应根据不同的检测方法定义ATI低效价和高效价，ATI可能是一过性的，需要重复检测。

二、巯嘌呤类药物的治疗药物监测

（一）巯嘌呤类药物的治疗药物监测指标

不良反应相关指标：

1.硫嘌呤甲基转移酶(thiopurines methyltransferase，TPMT)基因型预测骨髓抑制特异性高，但在汉族人群其灵敏性很低,不常规推荐,有条件的单位可以检测此指标，应用时须充分认识此局限性。

2.有条件情况下,推荐进行NUDT15基因多态性检测，对预测包括我国在内的亚洲人群使用嘌呤类药物后发生骨髓抑制风险的灵敏性与特异性高。

疗效监测：

对嘌呤类免疫抑制剂药物剂量稳定后1个月，或治疗足够疗程后仍处于疾病活动期，或出现可能与巯基嘌呤相关不良反应时，建议行6-巯基嘌呤核苷酸(6-thioguaninemclentides.6-TGN)药物浓度测定指导调整剂量。

（二）巯嘌呤类药物治疗的合适浓度和调整

合适浓度：

6-TGN浓度测定指导调整剂量可获得更佳的临床结局，6-TGN浓度在230~450pmol/8×108红细胞间疗效佳，不良反应发生少,是有效的治疗窗浓度；当与IFX联用时，有研究认为6-TGN浓度≥125pmol/8X108红细胞即可获得满意的疗效。

监测后的治疗调整：

活动期患者,6-TGN浓度低（＜230pmol/8×108红细胞）,则建议优化用药剂量;如果6-TGN浓度达到正常范围的高值，即450pmol/8X108红细胞，建议转换其他药物治疗。