难治性转移泛癌基因组学和转录组学分析

撰文丨木木

很多研究课题使用基因组和转录组图谱研究原发性未经治疗的肿瘤，对肿瘤的异质性有了有价值的见解，并证明了分子图谱在精准肿瘤学中的实用性。最近，多项研究进一步研究了泛癌的或特异性肿瘤的转移肿瘤的基因组图谱，并表明存在基因组差异。事实上，由于一些广泛使用的抗肿瘤治疗（例如诱变性铂类药物）的影响，与原发性肿瘤相比，晚期肿瘤的诱变可能不同。此外，治疗施加的额外的因素可能有助于肿瘤的发展和耐药性的获得。

来自法国巴黎萨克雷大学的Yoann Pradat团队，在Cancer Discovery上发表了题为Integrative pan-cancer genomic and transcriptomic analyses of refractory metastatic cancer的文章，通过全外显子组和转录组测序分析 1,031 个难治性转移性肿瘤的泛癌数据 (META-PRISM)。

META-PRISM 数据包括了39个大量难治性肿瘤类型的遗传和转录组学变异，作者对其中20种进行了深入分析。这些肿瘤的基因组代表了一个更高级的进化阶段，包含了诱变治疗和治疗压力。为了验证这个这些肿瘤的基因组特有的遗传特征并评估这些特征如何影响肿瘤的侵袭性和对治疗的抵抗力，作者将META-PRISM和TCGA的10,000个以上未经治疗的原发性肿瘤进行了比较，并使用500个转移性肿瘤的外部数据验证了所有结果。

作者的分析表明，几种类型的基因组不稳定性在难治性癌症中非常丰富，特别是突变率、全基因组重复的频率，以及被局灶性拷贝数改变覆盖的基因组部分。肿瘤突变谱与接受治疗史之间的相关分析表明，在用顺铂或卡铂治疗的肿瘤中，特征SBS31和SBS35的活性增加，其中卡铂治疗后的肿瘤活性增加的程度较小。SBS31和SBS35的活性增加分别与0%和5.2%的META-PRISM患者的治疗耐药性相关，反映出目前关于导致耐药性的遗传事件了解的匮乏。他们的研究还表明，目前对耐药机制的注释只能解释治疗耐药的一小部分，因为对于接受给定治疗的患者，目前发现的耐药标记只能解释1.6%耐药标记。

微卫星不稳定性 (Microsatellite instability; MSI) 和高肿瘤突变负荷 (Tumor mutational burden; TMB) 分别在 3% 和 13% 的 META-PRISM 肿瘤中检测到，表明相当一部分对常规治疗无效的转移性癌症可能受益于免疫检查点抑制剂治疗，例如派姆单抗。

综合上述结果，这项研究验证了之前已经治疗过的泛癌转移性疾病的基因组和转录组组合，并且还强调了精准医学在临床常规中的可行性以及获得新药物方案对没有治疗标准的患者的好处。

原文链接：https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/doi/10.1158/2159-8290.CD-22-0966/718563/Integrative-pan-cancer-genomic-and-transcriptomic

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